布托啡诺镇痛对老年髋关节置换术后谵妄预防作用及对脑损伤相关蛋白的影响

向继林 姚富 张宇 杨波 税云华 江雪

术后谵妄(postoperative delirium, POD)是指经历过外科手术后病人出现的注意力不集中、思维混乱及意识改变[1-2]。尽管POD常可缓解，但越来越多研究证实其与病人生活质量、创伤应激甚至远期死亡关系密切[3]。目前研究认为，髋关节手术病人POD发生率为4%～53%，远高于其他类手术[4]；老年病人POD发生率为5%～50%，发生范围更广，且影响更严重[5]。布托啡诺受体激动剂，具有很强的镇痛作用，近年来被广泛用于术后镇痛和超前镇痛[6-7]。也有研究证实，布托啡诺镇痛(0.5～2 mg/次)对减少认知功能障碍具有积极的作用，但同时也有学者持不同意见[8-9]。本研究旨在证实布托啡诺镇痛对POD的预防作用及对S100-β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的影响。

1 对象和方法

1.1 对象及分组 经医院伦理委员会批准同意，选取2018年6月至2019年3月期间，我院收治的老年髋关节置换术病人80例作为研究对象，所有病人均知情同意本次研究。病人年龄66～90岁，平均(77.65±4.99)岁。纳入标准：(1)年龄≥65岁；(2)首次行髋关节置换术的病人；(3)美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists, ASA)分级为Ⅰ级或Ⅱ级。排除标准：(1)合并严重的肝肾功能障碍、心脑血管疾病、抑郁、焦虑、慢性疼痛；(2)MMSE评分≤23分[10]；(3)既往存在精神病史或家族史或术前存在谵妄；(4)病人近期应用过阿片类药物、抗胆碱能药物，或者长期酗酒；(5)对布托啡诺过敏或不能耐受者。根据随机数字表，将所有病人分为2组，每组各40例。对照组男13例，女27例，平均年龄(77.40±5.38)岁，麻醉时间(102.38±15.95)min，手术时间(65.80±17.71)min，术中出血量(101.43±62.12)min；观察组男16例，女24例，平均年龄(77.90±4.62)岁，麻醉时间(101.38±14.66)min，手术时间(61.53±18.92)min，术中出血量(105.98±63.50)min。2组性别、年龄、麻醉时间、手术时间、术中出血量等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 处理方法 所有病人常规术前禁食8 h，禁饮4 h，病人入手术室后常规监护，给予钠钾镁钙葡萄糖注射液。观察组病人静脉给予布托啡诺(酒石酸布托啡诺注射液，江苏恒瑞医药股份有限公司)0.02 mg/kg，对照组病人静脉给予同等体积的生理盐水。本研究采用双盲法，即研究人员配好药物后，以代号形式贴于注射器上进行注射。随后，所有病人进行麻醉诱导：丙泊酚1.5 mg/kg，静脉推注；舒芬太尼0.5μg/kg，静脉推注；顺式阿曲库铵0.16 mg/kg，静脉推注。肌松满意后，放置喉罩，连接呼吸肌行机械通气，潮气量为8～10 mL/kg，呼吸频率为12次/min，麻醉诱导完成后，超声引导下行髂筋膜阻滞并置管进行术后镇痛(0.2%罗哌卡因)。麻醉维持：七氟醚(1%)、丙泊酚2～4 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3μg/(kg·h)，手术结束后，所有病人送入麻醉恢复室。

1.3 观察指标

1.3.1 POD发生率：术后第1～7天，根据意识模糊评估法(confusion assessment method, CAM)[11]评估病人谵妄情况：(1)急性发病和病情波动性变化；(2)注意力不集中；(3)思维混乱；(4)意识水平的改变。出现特征1+2或特征3或特征4即可诊断为POD，术后第1～7天中，任意时刻发生谵妄均记录为POD。POD发生例数/总样本数×100%记为POD发生率。为避免出现诊断怀疑偏倚，本研究选择对分组情况不知情者作为CAM评价人员。

1.3.2 S100-β蛋白、NSE、GFAP水平检测：于术前24 h和术后24 h，采用ELISA法测定病人血清S100-β蛋白、NSE、GFAP水平。S100-β蛋白检测试剂盒(CAS#20170839)购于北京雅安达生物技术有限公司， NSE检测试剂盒(CAS#JL20171056)购于上海江莱生物科技有限公司， GFAP检测试剂盒(CAS#YM-T1712)购于上海远慕生物科技有限公司。于清晨抽取病人肘静脉血10 mL，离心(3000 r/min，半径为15 cm)10 min，仔细收集上清，严格按照试剂盒说明进行操作。

2 结果

2.1 2组POD发生率比较 观察组POD发生率为10.00%(4/40)，低于对照组的27.50%(11/40)，差异具有统计学意义(χ2=4.021，P=0.045)。

2.2 2组S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比较 2组术前S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。术后2组S100-β蛋白、NSE、GFAP水平均高于术前，但观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比较

3 讨论

2017年，欧洲麻醉学会发布了《基于循证和专家共识的术后谵妄指南》[12]，指出POD是老年病人发生近远期死亡的独立危险因素，目前尚缺乏有效的预防药物。本研究观察了布托啡诺对老年髋关节置换术病人POD的预防作用及对S100-β蛋白、NSE和GFAP的影响。

结果显示，2组在术后1～7 d均有不同比例人数发生了POD，这说明，手术、麻醉可对老年病人POD的发生具有一定影响，与既往研究结果相一致[13]。麻醉前预先给予布托啡诺，显著降低了POD的发生率。

同时，本研究还观察了2组血清S100-β蛋白、NSE和GFAP水平，结果显示，2组手术后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平均高于术前24 h，但观察组病人手术后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平低于同时期的对照组。既往研究认为，尽管血清S100-β蛋白作为认知障碍外周血特异性标志物，NSE在预测认知障碍敏感性上不甚理想，但二者可在一定程度上反映出神经功能受损程度[14]。正常人群血清中，S100-β蛋白保持一个稳定且较低的水平，当脑损伤发生早期，S100-β蛋白即可被星形胶质细胞和少突胶质细胞大量分泌透过血脑屏障入血，血清中检测到升高的S100-β蛋白则预示着脑损伤的发生。NSE具有烯醇化酶活性，在体内糖代谢过程中发挥着重要的作用。NSE在正常人群血清中含量极少，但当脑组织受损后，坏死的神经元崩解释放NSE透过血脑屏障进入血液。血清中NSE含量越高，代表着病人坏死神经元越多，神经受损程度也越严重。与S100-β蛋白相似，NSE半衰期稍大于20 h，因此本研究选择术后24 h作为观察时间点。GFAP参与了星形胶质细胞(astrocyte, AS)骨架蛋白的形成，是AS特征性标志。正常情况下，GFAP在细胞外的降解和生成是处于动态平衡状态，外周血中水平稳定，当中枢神经受损时，GFAP可透过血脑屏障释放至外周血，生成速度和量均大于降解，使血中GFAP呈现高表达状态。研究认为，GFAP对认知障碍的诊断敏感性较好，且在脑损伤出现24 h内特异性最强[15]。由于神经功能受损和认知障碍均是POD发生的易感因素和诱发因素，因此本研究同时观察了上述3个指标，结果均提示布托啡诺可降低由手术麻醉引起的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平升高。

综上所述，麻醉诱导前静脉给予布托啡诺可降低老年髋关节置换术病人POD的发生率，降低血清S100-β蛋白、NSE、GFAP水平的增幅。