盐酸甲氧氯普胺直肠给药胶浆剂的制备及含量测定

金伟华，于波涛*，张 明，蒲志强，李 雪

(1.西部战区总医院药剂科，成都 610083；2.西南医科大学药学院，四川泸州 646000)

盐酸甲氧氯普胺为多巴胺受体2(D2)拮抗剂，可直接拮抗胃肠道的D2受体而起到促进胃肠运动的作用，是临床上用于治疗各种恶心、呕吐、消化不良、食欲不振等症状的药物。其可作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用[1]。此外，盐酸甲氧氯普胺还可用于术后镇痛和减少并发症、偏头痛、肾绞痛等。盐酸甲氧氯普胺的常用剂型有片剂、胶囊剂、注射剂等。胶浆剂为水溶性高分子物质在水中分散而成的制剂，制剂成品可采用特殊软管包装，临床应用方便快捷。本研究通过改变剂型，制备盐酸甲氧氯普胺胶浆剂，该剂型通过直肠给药，可以避免肝脏首过效应和减少胃肠道刺激，特别对于呕吐严重不便口服的患者具有重要意义。

1 仪器和试药

1.1 仪器 AL204电子天平[梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司]；PHS-3C精密pH计(上海康仪仪器有限公司)；1200型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)；DU730紫外可见分光光度计(美国贝克曼库尔特有限公司)。

1.2 试药 盐酸甲氧氯普胺对照品(批号100832-200601，中国食品药品检定研究院)；盐酸甲氧氯普胺原料药(批号S70863，上海源叶生物科技有限公司)；羧甲基纤维素钠(CMC-Na，批号2017051601，成都市科隆化学品有限公司)；甘油(批号20870101，广东恒建制药有限公司)；磷酸(批号2016111801)、三乙胺(批号2014050403)、盐酸(批号2015070101，成都市科龙化工试剂厂)；羟苯乙酯(批号20150406，台山市新宁制药有限公司)；；95%乙醇(批号180818030503，安徽省宿州市皖神面制品有限公司)；盐酸甲氧氯普胺胶浆剂(批号190412、190413、190414，西部战区总医院药剂科自制)；乙腈为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

2 方法和结果

2.1 胶浆剂的制备

2.1.1 空白胶浆的制备 称取羟苯乙酯5 g，溶于适量95%乙醇中，超声使其完全溶解，加甘油50 ml，混匀，再加95%乙醇至100 ml，混匀，即得5%羟苯乙酯醇溶液。空白胶浆处方如下：CMC-Na 7.5 g、甘油300 ml、5%羟苯乙酯醇溶液20 ml、纯化水适量，制成1000 ml。

制法：称取CMC-Na 7.5 g，加入5%羟苯乙酯醇溶液20 ml，再加入150 ml甘油，搅拌均匀，形成透明混悬液(A液)，再将150 ml甘油加入到500 ml热水中(40 ℃)，搅拌混匀(B液)；然后在不断搅拌下缓慢地把A液加入B液中，搅拌混匀，最后加入纯化水至1000 ml，超声脱气，即得。

2.1.2 盐酸甲氧氯普胺胶浆剂的制备 盐酸甲氧氯普胺胶浆剂处方如下：盐酸甲氧氯普胺2.5 g、0.1 mol/L HCl溶液100 ml、CMC-Na 7.5 g、甘油300 ml、5%羟苯乙酯醇溶液20 ml、纯化水适量，制成1000 ml。

制法：称取盐酸甲氧氯普胺2.5 g，用0.1 mol/L盐酸溶液溶解，定容至100 ml，备用；称取CMC-Na 7.5 g，加入5%羟苯乙酯醇溶液20 ml，再加入150 ml甘油，搅拌均匀，形成透明状混悬液(A液)，再将150 ml甘油加入到500 ml热水中(40 ℃)，搅拌混匀(B液)；然后在不断搅拌下缓慢地把A液加入B液中，再加入盐酸甲氧氯普胺盐酸溶液，最后加入纯化水至1000 ml，搅拌均匀，超声脱气，即得。

2.2 含量测定[2-6]

2.2.1 色谱条件 YMC-Triart C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)，柱温30 ℃，流动相：0.02 mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH至4.0)-乙腈(81∶19)，检测波长275 nm，进样量10 μl。

2.2.2 溶液的制备 (1)对照品溶液 取盐酸甲氧氯普胺对照品，精密称定，加入0.1 mol/L的盐酸溶液5 ml溶解，置于10 ml容量瓶中，再用流动相稀释至刻度，摇匀，制成浓度为156 μg/ml的对照品溶液。(2)供试品溶液 精密量取盐酸甲氧氯普胺胶浆2 ml，置于25 ml容量瓶中，再用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。(3)阴性对照溶液 取空白胶浆，按照供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液。

2.2.3 系统适用性实验 按2.2.1项下色谱条件，分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液各10 μl，进样，记录色谱图，结果见图1。供试品溶液与对照品溶液色谱图中在相同保留时间处有吸收峰，阴性无干扰，表明专属性良好。

图1 盐酸甲氧氯普胺胶浆的HPLC谱图A：对照品溶液；B：供试品溶液；C：阴性对照溶液；1：盐酸甲氧氯普胺

2.2.4 线性关系考察 取浓度为156 μg/ml的对照品溶液，再分别稀释成浓度为124.8、93.6、62.4、31.2 μg/ml的系列对照品溶液，按2.2.1项下色谱条件依次进样10 μl，记录峰面积，以进样浓度为横坐标(x)，以峰面积为纵坐标(y)，绘制标准曲线，得回归方程y=24.033x+222.28，r=0.999 5，结果表明，进样浓度在31.2～156 μg/ml范围内与峰面积呈良好的线性关系。

2.2.5 精密度实验 精密吸取同一对照品溶液10 μl，连续进样6次，记录峰面积，结果峰面积的RSD为1.66%(n=6)，表明仪器的精密度良好。

2.2.6 重复性实验 精密吸取同一供试品溶液(批号190412)10 μl，连续进样6次，记录峰面积，结果峰面积的RSD为1.73%(n=6)，表明该方法重复性良好。

2.2.7 稳定性实验 取供试品溶液(批号190412)适量，分别于0、2、4、8、12、24 h进样测定，记录峰面积，结果RSD为1.77%(n=6)，表明供试品溶液在室温放置24 h基本稳定。

2.2.8 加样回收率实验 取已知含量的样品适量，共9份，分别加入浓度为0.076、0.102、0.127 mg/ml的对照品溶液，按2.2.2(2)项下方法制备供试品溶液，再按2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积并计算回收率，结果盐酸甲氧氯普胺的加样回收率分别为(100.88±1.99)%、(100.65±1.49)%和(100.52±1.20)%(n=9)。

2.2.9 样品含量测定 取3批盐酸甲氧氯普胺胶浆剂样品，按照2.2.2(2)项下方法制备供试品溶液，再按2.2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积并计算含量，结果批号为190412、190413、190414的样品中盐酸甲氧氯普胺的含量分别为(2.34±0.16)%、(2.34±0.11)%和(2.34±0.12)%(n=3)。

3 讨 论

3.1 剂型的选择 胶浆剂属于液体制剂中的凝胶剂，为水溶性高分子物质在水中分散而成的制剂。制剂成品可采用特殊软管包装，临床应用方便快捷。胶浆剂限皮肤及体腔局部用药，如鼻腔、阴道和直肠给药。本研究旨在将盐酸甲氧氯普胺制成通过直肠给药的胶浆剂，对于因呕吐无法口服用药的患者达到治疗目的。

3.2 溶剂的选择 甲氧氯普胺在氯仿中溶解，在乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶解，在水中几乎不溶。由于其在酸性溶液中溶解，所以选择0.1 mol/L的盐酸溶液作为甲氧氯普胺的溶剂。

3.3 胶浆剂制备工艺的研究 在预实验制备空白胶浆时，CMC-Na出现结块的现象，且产生一些气泡难以散去。为解决CMC-Na在配制过程中溶胀慢、易结块的问题，先将CMC-Na分散于羟苯乙酯醇溶液和适量的甘油中[7]，再进行配制，制成的胶浆剂成品无结块，无气泡，均匀透明，缩短了配制时间。

目前，盐酸甲氧氯普胺胶浆剂仍处于剂型研究阶段，尚未申请医院制剂批准文号，也未应用于临床，下一步将针对其药动学、药效学进行更深入的研究，尽快使该制剂应用于临床，为广大患者服务。