慢性心力衰竭的微观指标辨证研究概况

钟森杰 李 静 李 琳 胡思远 杨 梦 张 倩 熊霞军 胡志希

湖南中医药大学中医诊断研究所，湖南长沙 410208

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）为多种心血管疾病的终末阶段，其并发症多、致死率高，为心血管疾病研究领域的重难点[1]。目前CHF 证型辨析主要依据于传统四诊手段获取的临床信息，但传统辨证方法具有明显的主观性与模糊性特点，且CHF 的典型症状、体征出现时间相对较晚，缺乏特异性而不利于辨证，某些射血分数下降的无症状性CHF 甚则会“无证可辨”[2]。

微观辨证是解决“无证可辨”困境的有效途径，即基于中医学理论，借助现代检测技术，综合微观指标结果以辨析“证”[3]。CHF 辨证需要从宏观模式向宏观与微观相结合的模式转变，从微观层面为辨证提供客观化依据，运用多层次、多网络的微观指标进行量化诊断更具科学性。近年来，CHF 的辨证微观化研究不断深入，本文归纳研究现状，探讨心功能指标、心脏分泌的利钠肽、生物学标志物的诊断价值，以期为CHF客观化辨证提供新思路。

1 心功能指标在CHF 辨证中的研究概况

1.1 纽约心脏病协会（NewYorkHeartAssociation，NYHA）心功能分级

NYHA 按诱发CHF 症状的活动程度将心功能损伤情况分为4 级，这一分级法已广泛应用于CHF 的病情评价与疗效评估。故有学者将研究目光聚集于NYHA 心功能分级与CHF 中医证型之间的关联程度，如张博成等[4]发现心功能分级与证型相关性明显，呈“气虚证-气阴两虚证-阳虚证”的心功能分级加重趋势；王恒和等[5]发现气阳虚证患者的NYHA 心功能分级显著高于气阴虚证患者。随着CHF 病程发展，心功能逐步恶化，NYHA 心功能分级增加，这亦与CHF的证候演变规律相契合。

1.2 左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）

LVEF 是评估心功能的重要指征，李荣等[6]对134 例CHF 不同证型患者的LVEF 值变化规律进行研究，发现该值随证型演变进程（痰饮阻肺证-气阴两虚兼血瘀水停证-气阳两虚兼血瘀水停证）而降低；另有研究发现CHF 患者的LVEF 值呈现出气阴虚证高于气阳虚证的规律特征[7]。CHF 病理进程中，患者的心排血量降低与充盈压上升，导致组织灌注不足及循环静脉系统瘀血等表现，心脏收缩功能受损，故可见反映收缩功能的LVEF 值下降[8]。阳虚证由气虚证、气阴虚证进一步演变而成，CHF 气阳两虚证、水停证多见于疾病中晚期阶段，表明LVEF 等心功能指标降低与阳气虚衰及水饮形成密切关联。

1.3 心肌活动指数

心肌活动指数（Tei 指数）是整体评估心脏收缩与舒张功能的指标。龚明等[9]探讨了Tei 指数在CHF 辨证中的应用价值，发现该指标在4 种证型（阳虚水泛证、心肾阳虚证、气虚血瘀证、气阴虚证）间均存明显差异。徐慧聪等[10]研究CHF 气虚类证型与Tei 指数的相关性，发现气阳虚证患者的Tei 指数显著高于气虚证患者。鉴于CHF 患者收缩与舒张功能损伤往往同时并存，同步评估两者将更具整体性。此外，Tei 指数检测不受心室结构、心率、血压等因素干扰，稳定性好，具有广阔应用前景。

2 心脏分泌的利钠肽在CHF 辨证中的研究概况

2.1 心钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）

ANP 是由心房肌细胞分泌的利钠肽家族成员，ANP 在血浆中的表达水平主要受左心房压、肺动脉收缩压等因素影响，其中心房扩张是其释放的主要原因[11]。ANP 的高水平表达是左心室功能障碍的独立影响因子，亦可用于评价CHF 病情严重程度及预后情况[12]。商俊芳等[13]发现CHF 不同证型与ANP 呈正相关，其水平在CHF 证候演变过程中呈现规律性递增，提示血浆ANP 含量有望成为CHF 证型辨析的物质基础。

2.2 B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）

BNP 由心室肌细胞合成与分泌，其水平变化与心室负荷、室壁张力密切关联[14]。BNP 是评定CHF 病程与预后的生物标志物，其临床应用价值已在美国心力衰竭管理指南中得到认可。李慧等[15]发现CHF 气阴两虚证、气虚血瘀证、阳虚水泛证等3 个证型的BNP水平存在显著差异。吴颖[16]探讨了血浆BNP 水平与CHF 不同证型的相关性，发现阳虚证患者水平显著高于非阳虚证患者。现阶段的研究结果显示BNP 水平在CHF 各中医证型的分布规律亦正好符合CHF 的病程变化规律。

氨基末端脑钠肽前体（amino-terminal pro-brain naturetic peptide，NT-proBNP）为BNP 分裂后的N 端片段，心功能衰竭时NT-proBNP 含量上升较BNP 显著，其血浆水平约为BNP 的4 倍，且半衰期更长，更易于检测[17]。2018 年发布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[18]进一步肯定了NT-proBNP 在CHF 诊疗中的临床指导价值。黄碧群等[19]对90 例CHF 不同证型患者的NT-proBNP 水平进行研究，呈现“阳虚水泛证、心肾阳虚证、气虚血瘀证、气阴两虚证、心肺气虚证”的从高至低分布趋势。纵观CHF 的证候演变规律，气虚为疾病的始动因素而多见于疾病早期，此阶段病变较轻，但心脏结构及功能已受损伤，故出现相应的NT-proBNP 水平改变[20]；气阴两虚证、气虚血瘀证则是气虚证的进一步发展，NT-proBNP 水平增高；阳虚水停证多为疾病中晚期阶段，NT-proBNP 水平因此严重恶化。

3 生物学标志物在CHF 辨证中的研究概况

3.1 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Hcy 为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。正常生理条件下，Hcy 在体内被分解代谢，使其血液含量维持在较低水平，而血液中Hcy 的高浓度表达则是心脑血管病的危险因素[21]。周文斌等[22]发现Hcy 水平与CHF 证型有相关性，阳虚水泛证与气虚血瘀证的血浆水平显著高于心肺气虚证与气阴两虚证，但该指标未能实现阳虚水泛证与气虚血瘀证的有效区分。现有结果显示Hcy 可作为辅助CHF 辨证的客观依据，其在早期单纯虚证与晚期本虚标实证的鉴别诊断中具有较高价值。

3.2 尿酸（uric acid，UA）

UA 是生物体内嘌呤代谢的终端产物，血UA 高表达是心血管事件发生的独立影响因子，其血液浓度与CHF 病情严重程度相平行[23]。周冬青等[24]比较CHF不同证型的老年患者血UA 水平，发现痰饮阻肺证显著高于心肺气虚证、气阴两亏证与心肾阳虚证。CHF患者血UA 升高的机制是因为心排血量降低，肾灌注和肾小球滤过功能受损，降低尿液中UA 排泄，从而使UA 堆积体内；另一方面，与CHF 患者氧摄取量降低有关，导致无氧代谢增加，糖酵解途径被激活，三磷酸腺苷生成不足，使UA 生成增加[25]。CHF 痰饮阻肺证为晚期阶段，心排血量与氧摄取量显著下降，故血UA 水平上升明显，血UA 增高可直接损害血管内膜而恶化血管损伤，加速CHF 进程，从而形成交替反复的恶性循环。

3.3 游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）

FFA 为非酯化的脂肪酸，血液中的FFA 主要是脂肪代谢的中间产物。心脏可消耗多种产能底物以供给能量，其中FFA 是主要产能底物之一，CHF 病程中衰竭心脏的底物利用由脂肪酸向葡萄糖转移，终末阶段时FFA 的氧化利用将显著减少[26]。FFA 可反映心脏能量代谢的改变情况，CHF 患者血FFA 水平普遍升高，有效治疗后FFA 水平亦会与心功能同步回调。刘莉等[27]探讨射血分数保留CHF 不同证型与血清FFA 水平的相关性，发现血瘀兼水停证、非血瘀水停证的FFA 水平均显著高于心血瘀阻证，认为FFA 水平有望作为心血瘀阻证证型辨析的客观依据。

3.4 内源性一氧化氮（nitric oxide，NO）

内皮细胞精氨酸在NO 合成酶作用下合成内源性NO，已有研究证据显示NO 参与了CHF 的发生发展过程，其具有负性肌力作用，作为内皮源性舒张因子可抑制心肌收缩力、促进心肌扩张，NO 异常表达将致使心肌细胞变性或死亡[28]。刘革命等[29]研究发现，血浆NO 水平呈“心气阳虚<气虚血瘀<心肾阳虚<阳虚水犯<心阳虚脱”的分布趋势，提出血浆NO 可作为评判CHF 病情及辨证分型的辅助依据。CHF 患者的NO水平上调可能是过表达的炎症物质、内毒素等诱导及内皮功能障碍所致，这将加剧心功能损伤及心室重构。但亦有部分研究指出NO 生物活性在CHF 发展过程中会显著下降，NO 在CHF 中的水平变化趋势及作用机制仍存争议[30]。

3.5 内皮素（endothelin，ET）

ET-1 是一种强效血管收缩肽，亦是维持心血管功能稳态的重要因子。CHF 病理过程中伴随心血管内皮功能障碍，致使ET-1 与NO 失衡，这亦是心肌病理性重构的始动环节[31]。研究证据显示，CHF 时ET-1 水平随病情程度加重而同步升高，可作为心脏功能与生存能力的预测指标[32]。现阶段的研究发现CHF 中医证型演变规律与ET 表达水平呈正相关，验证了ET 在CHF 病情评价中的重要作用[13]。

3.6 心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）

cTn 是调控心肌收缩的一类蛋白物质，是对心肌坏死、损伤具有较高特异性的生物标志物[33]。王路宏[34]比较CHF 不同证型患者的cTn 水平，发现气虚血瘀证显著高于阳虚水泛证与气阴两虚证，考虑是因为CHF气虚血瘀证的基础病变多为冠心病或心肌梗死。当心肌缺血缺氧时，心肌细胞中cTn 将被分解释放入外周循环血，血cTn 浓度逐步升高，从而解释了以心肌损伤为表现的疾病，现有证据也表明cTn 对鉴别心肌梗死后CHF 及其关联证型具有较强特异性。但导致心肌蛋白释放的因素较多，如心肌细胞的凋亡与更新等，故在CHF 诊断中应结合LVEF、NT-proBNP 等指标变化以解释cTn 结果[35]。

3.7 生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是转化生长因子-β 超家族成员之一，其在抗心室肥厚、抗炎症反应、抗心肌凋亡等途径中具有重要作用，并可抑制心室重构进程而影响预后，故被视为心肌保护性细胞因子[36]。杨正[37]发现CHF 患者的血浆GDF-15 水平与NT-proBNP 水平、NHYA 心功能分级呈正相关，其水平随病情程度加重及证候演变规律而逐步升高。GDF-15 水平既可反映病情严重程度，亦可作为CHF 预后的预测指标，具有较好的指导价值。但GDF-15 的重复测量预测价值较低，因此应与NT-proBNP 及NHYA 心功能分级联合运用。

4 结语

CHF 基本病机为“本虚标实”，气虚、阳虚为本，血瘀、痰浊、水停为标，“本虚”为发病之本，因长期虚损而致“标实”。在CHF 病理过程中，心功能进一步恶化，舒缩与泵血功能障碍加重，故可见相应的心功能指标改变；同时，心室容积扩张与心脏压力负荷增加，心肌细胞受牵拉刺激，致使利钠肽物质增加。上述微观特征提示，在单纯本虚之证发展至本虚标实之证的过程中，将伴随心功能障碍与结构损伤的加剧恶化。CHF 证型分布与多种生物学指标间亦呈现出一定的相关性，此部分指标涉及炎症递质与抗炎症递质、内源性代谢功能、神经内分泌系统、心肌调控蛋白等多个层面，多种生物学功能改变共存，显示了CHF 证候演变及其相关生物学基础的复杂性。

现阶段研究表明，微观指标延伸了直观的外象观测内容，确可作为CHF 辨证的有益补充。但微观指标具有显著的单一性与片面性，其只能从一个角度解释部分病理特征，且不同指标与病证的关联程度并不一致。中医学的“证”不是几种微观指标的简单叠加，而是多层次指标间的网络联系，因此单一微观指标难以全面阐释“证”的复杂微环境改变[38]。即使部分指标水平显著变化，但中医学意义的“证”未必发生演变，单独依据某些指标水平辨析CHF 证型是不严谨的。其次，部分指标不具备较强特异性，如脓毒症、肺感染等多种非心脏因素均可扰动NT-proBNP 与BNP 表达水平，某些CHF 终末期患者的BNP 水平甚则会急剧下降[39]。

鉴于上述问题，笔者认为CHF 证型辨析仍应保持宏观表征为基础地位，同时辅以现代检测技术提取的微观参数，依据各类指标加权计量诊断求和，多角度、多层次诠释人体病理状态，实现宏观与微观的相互印证。由于单一指标的局限性，今后的研究方向应集中于筛选出准确诊断CHF 各证型的“金指标”，引入指标权重量化概念，并实现多指标的协同判定，立足整体性思维以构建全面、立体的CHF 微观辨证体系。CHF 发展过程中伴随着一系列生物学功能的复杂改变，单个指标无法全面解释生物学网络联系，近年来新兴的系统生物学技术则成为解读复杂生物学改变的最佳模式。系统生物学直观展示机体的整体生物学功能状态，其具有整合性的研究思路与技术特点，与中医学整体观指导下的辨证思路相契合，从而使辨证结果更具可信度[40]。如钟森杰等[41]、杨梦等[42]运用代谢组学技术初步筛选CHF 心气阴虚证的代谢标志物。近年来亦有学者将目光聚集于半乳糖凝集素-3、正五聚体蛋白-3 等新型标志物，值得研究人员进一步研讨与借鉴[43]。