伏立康唑用于预防和治疗侵袭性真菌病的病历调查分析

杨焕芝，胡军，夏金凤，高梦婷，宋沧桑*

1.昆明市第一人民医院，昆明 650034；2.昆明医科大学药学院，昆明 650500

侵袭性真菌病（Invasive Fungal Disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病，发病率逐年上升［1,2］。伏立康唑用于预防和治疗侵袭性真菌病，临床应用逐步增长，使用范围不断扩大，在医院抗真菌药物中占重要地位［3］。本研究通过调查医院伏立康唑用于预防和治疗侵袭性真菌病的现状，对提高临床疗效、规范临床使用抗真菌药物具有重要参考意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

通过医院信息管理（HIS）系统搜集2018 年1月1 日至2018 年12 月31 日收住入院的患者的病历信息资料作为研究对象。纳入标准：使用过伏立康唑粉针剂的住院患者。排除标准：（1）使用伏立康唑≤2 d；（2）无法判断临床疗效的，临床资料不齐全的；（3）浅表真菌感染；（4）妊娠或者正在哺乳的妇女；（5）住院期间死亡的。

1.2 研究方法

1.2.1 采集患者病历信息 在医院的HIS 系统采集患者病历信息，主要包括以下内容：（1）患者的基本情况，包括性别、年龄、科室、住院天数、出入院诊断。（2）临床资料和实验室资料，包括患者危险（宿主)因素、临床症状、体征、影像学检查、实验室检查、微生物学检查等资料。（3）伏立康唑用药情况，包括用法用量、疗程及合并使用抗菌药物、具有相互作用的药物等。

1.2.2 诊断判定 根据患者的危险因素（宿主）、临床特征、微生物学检查结果、组织病理学等确定IFD 的诊断，分别为拟诊：至少符合1 项宿主因素+可能感染部位符合1 项主要或2 项次要临床标准±微生物学标准；临床诊断：至少符合1 项宿主因素+可能感染部位符合1 项主要或2 项次要临床标准+1 项微生物学标准；确诊：深部组织活检或血液培养阳性，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状与体征。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对病历数据进行统计分析。对满足正态分布的计量资料以均数±标准差（）来表示，计数资料用例数（n）与百分率（%）来表示。两组间的比较则采用t检验。对非正态分布的计量资料用中位数和四分位数的间距来表示［M（P25～P75）］，组间的比较则采用Mann-Whitney 检验。P＜0.05 视为差异具有统计学意义。

2 结果

254 例住院患者使用过伏立康唑，根据纳入和排除标准，161 份病例纳入研究。

2.1 使用伏立康唑病历的基本情况

（1）患者中女性有55 例（34.16%），男性有106 例（65.83%）。最小的患者年龄16 岁，最大的90 岁，年龄中位数为68（52～76.5）岁；（2）患者分布于11 个临床科室，其中呼吸与危重症医学科最多，为61 例（37.89%），其余科室包括有ICU、肝胆胰外科、肾内科、老年病科、神经外科、普外科等；（3）平均住院时间中位数为20（15～30）d，其中有76 例（47.21%）患者的住院时间在20 d 及以上；（4）均有一种及以上基础疾病，呼吸系统相关基础疾病患者较多。

2.2 病原学检查

161 例患者，仅23 例未进行病原学检查，送检率为 85.71%，真菌微生物学检查阳性情况详见表1。患者病原学送检标本分离培养出病原微生物65 株，见表2。

表1 患者真菌微生物学检查阳性情况

2.3 伏立康唑临床应用情况

2.3.1 用药天数和用法用量情况 伏立康唑使用天数最长的为34 d，使用疗程6～10 d 病例最多。仅80 例患者按照药品说明书推荐的用法用量使用：第1 个24 h 给予2 次负荷剂量，后续给予维持剂量。

2.3.2 联合使用药物情况 149 例（92.55%）患者联合使用抗细菌药物，主要为美罗培南、头孢哌酮钠舒巴坦钠和万古霉素等。161 例患者联合应用具有相互作用的药物，主要是泮托拉唑、甲泼尼松、兰索拉唑。

2.4 伏立康唑使用目的

根据患者的微生物学检查、临床特征、宿主因素（危险因素）判断，65 例为预防性使用，符合IFD 的诊断的患者有96 例，分别为确诊1 例、临床诊断55 例、拟诊40 例。

3 讨论

本研究深部真菌感染患者男性占大多数，为65.83%，女性患者占34.16%。患者年龄集中分布65～79 岁。老年患者多合并基础疾病且机体免疫力降低是真菌感染的危险因素。感染病原菌以白色念珠菌为主，同国内流行趋势基本一致［4,5］。

目前临床使用伏立康唑存在用法用量不适宜的现象，主要是未给予负荷剂量、负荷剂量不足等［6,7］。伏立康唑在我院的临床实践中也存在剂量不足的问题，本研究仅有49.69%患者第一天给予2 次负荷剂量进行治疗，需进一步规范临床使用。本研究中92.55%的患者存在伏立康唑联合使用抗细菌药物情况，其中以美罗培南最为常见，其次为头孢哌酮钠舒巴坦钠和万古霉素。有研究［8］指出，联合应用喹诺酮与头孢菌素类抗细菌药物会增加真菌感染的风险，长期使用免疫抑制剂与糖皮质激素也会增加真菌感染的风险。本研究中有1 例联合使用两性霉素B 脂质体，对于侵袭性曲霉菌感染的患者，可以考虑使用伏立康唑和多烯类药物或棘白菌素药物联合抗真菌治疗［6］。

伏立康唑既是细胞色素P450（Cytochrome P450 Proteins，CYP）2C9、CYP2C19 和CYP3A4 的底物，也是其抑制剂，与许多药物存在相互作用，其中对CYP2C19 的亲和力最高［9］。本研究中与伏立康唑存在相互作用的药物主要有泮托拉唑、甲泼尼松、兰索拉唑、地塞米松、地西泮等药物，最常见的是质子泵抑制剂。指南推荐［10］伏立康唑与以下药物联用时，应密切监测伏立康唑有效性及安全性：糖皮质激素（1D，强推荐，极低质量证据）；奥美拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑等（2B-E，弱推荐，中等质量证据）。有研究显示，96 例使用伏立康唑患者，75 例接受了至少一种CYP2C19 或CYP3A4 的诱导物或酶抑制剂，可能影响伏立康唑的代谢，最常见的是伏立康唑联合使用奥美拉唑（67.70%）［6］。

本研究发现侵袭性真菌病感染集中在老年患者，有呼吸系统相关基础疾病患者占大多数，病原菌以白色念珠菌为主。伏立康唑使用存在未给予负荷剂量、负荷剂量不足等，应进一步规范临床使用，并减少联合使用存在相互作用的药物。