氯吡格雷治疗缺血性脑梗死患者CYP2C19基因多态性疗效的影响

张志红，谭 燕，华 冰，杨付秀，徐晓莉

流行病学调查显示缺血性脑梗死是我国女性死亡第一因素，男性死亡第二因素[1]。除高发病率、高致残率和高死亡率外，缺血性脑梗死还存在较高的复发率且以每年8.7%的速度增加[2]。对缺血性脑梗死患者的二级预防是减少复发的主要手段，包括使用氯吡格雷和阿司匹林的预防性治疗[3]，相比阿司匹林，氯吡格雷具有不良反应较少、临床疗效好等优势[4]。然而统计显示氯吡格雷作为缺血性脑梗死的二级预防用药效果存在较大差异，部分患者存在氯吡格雷抵抗(CR)，这一原因与患者细胞色素P450酶(CYP)相关基因的多态性有关[5]。为考察石嘴山地区患者氯吡格雷对缺血性脑梗死二级预防效果及CYP2C19多态性，本研究对采用氯吡格雷进行缺血性脑梗死二级预防患者的基因型进行了分析并考察其与二级预防效果的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2019年1-9月在我院住院的首发急性缺血性脑梗死患者80例为研究对象。纳入标准：符合世界卫生组织制定的标准并经CT扫描证实[6]。其中男性58例，女性22例，年龄57～81岁，平均(71.9±10.7)岁。按照是否复发分为复发组17例，未复发组63例。入组患者给予75 mg/d氯吡格雷，并常规给予降压、降脂等对症治疗。

1.2 方法

1.2.1 氯吡格雷抵抗标准：依据是否发生氯吡格雷抵抗(CR)分为CR组与NCR组，使用透光率集合度测定判断血小板聚集功能，使用ADP作为激动剂的血小板聚集抑制率，当给药后14 d血小板聚集比基线下降幅度>10%认为氯吡格雷适用，相反则认为氯吡格雷抵抗。

1.2.2 CYP2C19基因检测方法：清晨空腹采静脉血，使用上海生工生物公司提供的全血DNA提取试剂盒提取基因组DNA，采用CYP2C19基因检测试剂盒对患者CYP2C19基因多态性进行检验。将患者基因组DNA作为模板加入PCR体系中，完成PCR后依次加入预杂交液和杂交液、洗脱液、抗体液和显色液并置入芯片阅读仪中进行扫描分析。CYP2C19*1为野生型，CYP2C19*2为5号外显子681位G突变AL,CYP2C19*3为4号外显子626位G突变AL,CYP2C19*17为-806位C突变T。未携带突变基因的为广泛代谢，携带一个CYP2C19*2或CYP2C19*3突变基因的为中间代谢，携带两个CYP2C19*2或CYP2C19*3突变基因的为弱代谢[5]。

2 结果

2.1 缺血性脑梗死复发患者临床资料分析：复发患者和未复发患者在性别、年龄、慢性病史和生活史上差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者一般资料比较[n(%)]

2.2 缺血性脑梗死患者CYP2C19基因型分布：经统计，CYP2C19*2型复发率显著高于其他基因型(P<0.05)，且弱代谢复发率显著高于其他代谢类型(P<0.05)，见表2。

表2 80例缺血性脑梗死患者CYP2C19基因型分布[n(%)]

2.3 缺血性脑梗死复发危险因素：LOF等位基因携带是缺血性脑梗死复发的危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 缺血性脑梗死复发危险因素Logistic回归分析

3 讨论

缺血性脑梗死是临床上常见的致死性心脑血管疾病，对初诊缺血性脑梗死患者的二级预防对改善患者预后具有重要意义。氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类衍生物，经小肠吸收后在肝脏细胞色素P450酶的作用下形成具有活性的产物[6]。CYP2C19基因负责编码的CYP2C19蛋白催化氯吡格雷代谢为2-氧-氯吡格雷，是其发挥药效活性的关键步骤[7]。

大量研究证实，CYP2C19基因突变与氯吡格雷抵抗有关，但研究主要集中于冠状动脉粥样硬化患者的治疗中，对脑梗死的治疗研究相对较少。有研究表明CYP2C19 *2和CYP2C19*3 突变患者的复合血管时间发生率显著高于非突变患者[8]，这一结果在Ling等的研究中也得到了验证[9]。然而在Jia等的研究中虽然CYP2C19基因突变患者的转归较未突变患者更差，但2组人群的复发率差异无统计学意义[10]。Li等的报道也存在类似的结论，虽然CYP2C19基因突变会导致氯吡格雷抵抗，但患者的卒中复发率并未显著上升[11]，提示CYP2C19基因突变与缺血性脑梗死患者复发之间仍有待进一步研究。

本研究证实，复发患者和未复发患者在性别、年龄、慢性病史和生活史上差异均无统计学意义(P>0.05)，提示本组患者中一般因素对患者是否复发的影响较小。进一步对患者CYP2C19基因突变情况进行调查发现，携带CYP2C19*2A等位基因患者复发风险提高，且纯合子高于杂合子(P<0.05)。提示该突变可能与缺血性脑梗死患者复发有关，但CYP2C19*3A等位基因患者复发风险并未提升，可能解释了不同研究中CYP2C19基因突变与缺血性脑梗死患者复发之间关系不明确的原因。最后，对复发发生的危险因素进行调查发现，LOF等位基因携带是缺血性脑梗死复发的危险因素(P<0.05)，进一步证实了CYP2C19基因突变与缺血性脑梗死患者复发之间存在一定的关系。

综上所述，服用氯吡格雷对缺血性脑梗死患者二级预防需考察其CYP2C19是否存在LOF等位基因。