依折麦布联合洛伐他汀对急性脑梗死的疗效及颈动脉内膜中层厚度等的影响

谭忠兵，夏 乐*，管义祥(.扬州大学附属医院急诊医学科，扬州 5000；.海安市人民医院神经科，海安 6600)

急性脑梗死是常见的脑血管疾病，其发病率逐年升高，且具有较高的致残率和致死率。绝大多数急性脑梗死患者都存在不同程度的颅内动脉粥样硬化，而急性脑梗死也是动脉粥样硬化发生、发展过程中的一个极其重要的事件[1]。研究证实，颈动脉内膜中层厚度(IMT)[2]、血脂尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平[3]及血清炎性因子水平，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)[4-5]等与急性脑梗死的发生、病情发展和预后转归密切相关。临床常应用他汀类药物进行调脂治疗，以最大幅度地降低LDL-C水平，对进一步抑制颈动脉IMT的增厚和动脉粥样硬化斑块的形成具有重要意义，但大剂量的他汀类药物同时也会带来更多更明显的不良反应，存在一定的安全性[6]。依折麦布是一种新型的调脂药，可通过抑制小肠吸收胆固醇来有效降低血清LDL-C水平，与他汀类药物联合应用能在有效降脂的同时降低不良反应的发生率[7]。本研究观察依折麦布联合洛伐他汀治疗急性脑梗死的疗效及对患者颈动脉IMT、血脂水平及血清炎性因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取106例急性脑梗死患者作为研究对象。纳入标准：①病理表现、头颅CT、头颅MRI检查等均符合全国第四届脑血管病会议制定的脑梗死诊断标准[8]；②病历资料完整；③首次发病，发病至入院接受治疗的时间<72 h；④LDL-C≥2.7 mmol·L-1；⑤体外超声检查证实存在颈动脉易损斑块，且与急性脑梗死相关，并非由动脉炎、心源性栓塞、血液成分异常、凝血障碍性疾病和小动脉闭塞等原因造成，CT或MRI血管成像检查显示存在与急性脑梗死相对应的颅内动脉狭窄，狭窄程度<50%；⑥入组前1个月内未连续应用调脂药物。排除标准：①合并严重骨骼肌疾病、肝肾功能障碍、血液系统疾病、甲状腺功能减退和精神疾病者；②伴随肿瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病者；③有酒精和药物滥用史者；④过敏体质或既往有对依折麦布、他汀类降脂药物有禁忌证或明确不良反应史者；⑤应用对本研究结果有干扰的药物者。用随机数字表法随机分为研究组和对照组，各53例，2组患者年龄、性别、吸烟者比例、发病时间等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。基础疾病方面，对照组高血压24例，冠心病16例，糖尿病15例，慢性阻塞性肺疾病6例；研究组高血压26例，冠心病13例，糖尿病17例，慢性阻塞性肺疾病8例，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者均自愿参与并签署知情同意书。

表1 2组患者一般资料比较

1.2治疗方法 所有患者入院后均给予常规治疗，包括稳定血压、降糖、脱水、应用维生素C、应用维生素E、应用阿司匹林、应用抗血小板聚集药物、应用活血化瘀中药、神经保护、生活方式干预和超早期应用阿替普酶溶栓治疗等。同时给予洛伐他汀片(朝阳富祥药物有限公司，2 mg×10 s，批号950201)治疗，每次40 mg，每日1次，睡前口服。研究组患者在上述治疗的基础上联合应用依折麦布片[MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd，10 mg×10 s，批号930116]治疗，每次10 mg，每日1次，口服。2组患者均持续用药3个月。

1.3观察指标 (1)治疗效果评价[9]：分别于治疗前和治疗结束后对患者进行临床神经功能缺损程度评分标准(CSS)评分，根据治疗前后CSS减分率(治疗前后CSS差绝对值与治疗前评分的百分率)和患者病残程度来评价疗效。基本痊愈：CSS减分率>91%，病残程度为0级；显著进步：45%

(2)颈动脉超声检查：所有患者入院后和治疗3个月后应用飞利浦IU22型彩色多普勒超声诊断仪(探头频率7.5 Hz)进行颈动脉超声检查，检测部位包括双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉颅外段等的内、中、外膜情况，获取实时二维图像，测量IMT，双侧均测量3次，取平均值。

(3)血脂和血清炎症因子水平检测：分别在用药前和用药3个月后采集患者的清晨空腹肘静脉血5 mL，以3 000 r·min-1离心10 min，取血清，应用直接法测量总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，以LDL-C<1.8 mmol·L-1为血脂达标标准，计算血脂达标率。应用免疫增强透射比浊法检测hs-CRP水平，应用酶联免疫吸附法(Elisa)检测TNF-α和IL-6水平，Elisa试剂盒均购自武汉博士德生物试剂有限公司，严格按照说明书进行操作。

(4)不良反应：用药后监测患者的不良反应发生情况，定期检测肝肾功能，评估其功能损害情况，必要时停药并进行治疗。

2 结果

2.12组治疗效果比较 研究组治疗3个月的总有效率为92.45%，明显高于对照组(77.36%)，见表2。

表2 2组治疗效果比较 (n=53)

2.22组治疗前后血脂水平比较 对照组与研究组治疗前血脂各指标水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组和研究组治疗后TC、LDL-C比治疗前均明显降低，且研究组治疗后的TC和LDL-C较对照组降低更明显(P<0.05)，研究组治疗后的HDL-C比治疗前和对照组治疗后均显著升高(P<0.05)，2组治疗后的TG与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，同时研究组治疗3个月后的血脂LDL-C达标率较对照组也明显升高(P<0.05)，见表3。对照组治疗3个月后的血脂达标率为58.49%(31/53)，研究组为79.25%(42/53)，2组比较差异有统计学意义(χ2=5.324,P=0.021)。

表3 2组治疗前后血脂水平比较

2.32组治疗前后颈动脉IMT及血清炎性因子水平比较 治疗前研究组与对照组患者的颈动脉IMT、血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，研究组患者治疗后的颈动脉IMT及血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平较治疗前和对照组治疗后均显著降低，对照组治疗后的颈动脉IMT和上述血清炎性因子较治疗前也明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后颈动脉IMT和血清炎性因子水平比较

2.4不良反应发生情况 所有患者均顺利完成整个治疗过程，无因不良反应而停药的患者。对照组中有1例患者肝功能检测显示肌酸激酶(CK)轻微升高，研究组中有1例患者显示丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻微升高，但治疗完成停药后均恢复至正常范围。所有患者均未出现严重的胃肠道反应、肝损伤和横纹肌溶解等不良反应。

3 讨论

急性脑梗死的发生、发展与动脉粥样硬化病变过程密切相关，颅内动脉粥样硬化斑块的稳定性直接影响着急性脑梗死的发病和转归。血脂紊乱，尤其是LDL-C的升高与动脉粥样硬化的发生、斑块进展和包括进行性脑梗死在内的心脑血管事件的发生进展有关。国内外有关他汀类降胆固醇的临床研究均证实，对有动脉粥样硬化的患者应用他汀类药物能明显降低LDL-C和TG水平，继而有效降低相关心脑血管疾病的发生率和死亡率，同时对已经发生急性脑梗死患者应用他汀类降脂药物能提高治疗效果，有效改善患者的短期预后[10-11]。洛伐他汀是他汀类药物中价格最低、经济性较好的经典药物。洛伐他汀为羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂类的血脂调节药物，其具有抑制血小板聚集、抑制粥样硬化区域血栓形成、抑制炎症反应、抑制平滑肌增生等多种调脂和非调脂的作用，其还能减轻缺血脑组织炎性反应、抑制缺血性脑组织再灌注损伤，可用于急性脑梗死的预防和治疗[12]。调脂治疗中，患者LDL-C水平降低幅度越大，患者的临床获益程度越高，因此临床上应用他汀类药物调脂治疗时为了最大程度地降低LDL-C，往往会增加药物剂量，不仅会增加药物不良反应，而且因为不同患者个体敏感性存在差异，仍有很多患者无法获得理想的降脂治疗效果。因此，联合调脂药物可以增强调脂效果，降低药物不良反应，成为临床调脂治疗的有效途径[13]。

依折麦布是一种新型的调脂药物，也是目前唯一经批准的胆固醇抑制剂，其特异性地作用于小肠上皮细胞刷状缘，能抑制小窝蛋白1和膜联蛋白2复合体的形成，降低C类1型尼曼匹克-香丝蛋白1(NPC1L1)的表达水平，从而对小肠吸收胆汁和食物中的胆固醇和植物甾醇的作用进行抑制，进而达到降脂的目的。研究显示，依折麦布还能通过抑制巨噬细胞吸收氧化修饰型低密度脂蛋白(OX-LDL)来抑制动脉粥样硬化的形成。依折麦布独特的降脂作用机制与他汀类药物具有互补性，二者联合应用能进一步提高治疗效果，同时降低药物相关不良反应的发生率[14]。有关他汀类药物和依折麦布联合应用的分析显示，依折麦布能进一步降低他汀类药物治疗后的LDL-C水平，最高幅度可达20%[15]。本研究结果显示，研究组患者联合应用依折麦布和洛伐他汀治疗3个月后患者的临床治疗总有效率达92.45%，明显高于对照组的77.36%，提示依折麦布联合洛伐他汀治疗急性脑梗死能明显减少患者发病后神经功能恶化的发生。同时研究组患者治疗后的TC和LDL-C比对照组降低更明显，患者治疗后LDL-C达标率也明显高于对照组，患者治疗后HDL-C也明显升高，且在治疗过程中均未出现严重的不良反应，提示依折麦布联合洛伐他汀的降脂作用更显著，能更快、更好地达到调脂标准，且安全性好。

颈动脉是最常见的动脉粥样硬化和斑块形成的受累血管，近年来有关急性脑梗死和颈动脉斑块稳定性的相关性受到越来越多的关注，很多学者都认为颈动脉粥样硬化斑块的稳定性与缺血性脑血管事件的发生密切相关，前者构成了后者的病理基础。组织学和病理学研究均证实，不稳定的易损动脉粥样硬化斑块容易发生破裂，一方面其能促进血小板聚集在病灶局部，使血栓形成增加；另一方面，易损斑块破裂后碎片形成溃疡或脱落后随血液流动容易形成脑栓塞[16]。不稳定斑块的表现为纤维帽较薄、脂质池较大，且容易发生变化，斑块中会形成很多病理性新生血管，而且斑块中的出血都会造成斑块的不稳定性和破裂。斑块不稳定的诱发原因很多，包括应激反应、血流动力学变化和炎症因子等，其中以炎性反应影响最大，也最为重要。患者在发生急性脑梗死后的缺血早期，其体内循环中的白细胞会在黏附分子等的诱导下在血管内皮上黏附，内皮细胞合成释放大量对血脑屏障有损伤作用的基质金属蛋白酶(MMPs)，白细胞透过血脑屏障进入并积聚在脑实质中的缺血区域，促使炎症因子CRP、TNF-α和IL-6等的表达和释放，这些炎症细胞因子反过来又会促使血小板、白细胞、内皮细胞等合成分泌更多的黏附分子，形成一个恶性循环，以网络级联形式直接或间接参与脑缺血损伤的过程[17]。hs-CRP是反映机体炎性反应最敏感的指标，与动脉粥样硬化的形成和发展有关，也被认为是急性脑梗死、急性冠状动脉事件等的预测指标。TNF-α是活化的单核巨噬细胞释放的一种多效应细胞因子，具有抑制蛋白C活化、损伤血管内皮、促进血小板活化因子产生、促使血栓形成及诱导血管内皮细胞、神经胶质细胞、神经元死亡等作用[18]。IL-6是由活化的内皮细胞、白细胞和脂肪细胞分泌的一种前炎症细胞因子，能调节人体非特异性炎症因子的合成和释放，二者均被指出与急性脑梗死患者缺血程度和神经功能缺损程度密切相关[19-20]。本研究结果显示，2组治疗后的颈动脉IMT及血清hs-CRP、TNF-α、IL-6较治疗前均显著降低，而相比对照组，研究组颈动脉IMT和血清炎性因子降低更明显，提示依折麦布联合洛伐他汀相比只应用洛伐他汀能更有效减缓甚至逆转急性脑梗死患者IMT的增厚，明显降低患者的血清炎症因子水平，减轻机体炎症反应水平，从而保护内皮细胞，稳定动脉粥样硬化斑块，提高疗效。

综上所述，急性脑梗死患者在常规治疗的基础上联合应用依折麦布和洛伐他汀比单纯应用洛伐他汀能更明显地降低患者的TC和LDL-C，升高HDL-C，还能显著降低患者颈动脉IMT和血清炎症因子水平，提高治疗效果，安全性较好。