李淑妍
(南京医科大学康达医学院,江苏 连云港 222000)
子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)是指有活性的子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫腔以外的部位种植、生长的一种妇科疾病[1]。育龄女性是此病的高发群体。此病患者的主要临床表现为下腹部疼痛、月经紊乱、不孕、性交疼痛等。现阶段,临床上治疗EMS 的方法有药物疗法和手术疗法。无论是对此病患者进行手术治疗还是药物治疗,都不能绝对防止其病情复发。有报道称,在对EMS 患者进行手术后,对其实施相应的药物治疗,有助于降低其病情的复发率。预防此病患者术后病情复发的药物主要有口服避孕药(Oral contraceptives,OC)、孕激素类药物、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonists,GnRH-a)、选择性雌激素受体调节剂、雄激素衍生物等。本文主要是总结导致EMS 患者术后病情复发的相关因素,并就术后采用以上五类药物预防患者病情复发的可行性进行综述。
EMS 常发生于育龄女性。为保留育龄患者的生育功能,多对其进行保守性手术。而进行保守性手术易出现残留病灶,从而可导致术后患者的病情复发。有报道称,接受保守性手术的EMS 患者术后1 年内病情的复发率为15%~33%,术后5 年内病情的复发率高达36%~57%[2]。目前,临床上主要是通过进行体格检查、影像学检查和血清学检查等诊断复发性EMS。若此病患者术后盆腔阳性症状再次出现,进行B 超检查发现新的子宫内膜异位病灶,且血清糖类抗原125(Carbohydrate antigen125,CA125)的水平恢复正常后再次升高,即可诊断其病情复发[3]。有报道称,导致EMS 患者术后病情复发的危险因素可能是其有痛经史、合并有子宫腺肌病、阴道后穹窿有触痛结节、术后美国生殖医学协会EMS 分期高等,而年龄大、术后妊娠及术后用药是预防EMS 患者术后病情复发的保护因素[2,4]。
OC 是预防EMS 术后复发的一线药物。此类药物能选择性地与孕激素受体结合,减少促卵泡生成激素及促黄体生成激素的分泌量,使机体的雌激素维持在低水平状态,进而达到促使EMS 微小病灶萎缩退化的目的。妈富隆(去氧孕烯炔雌醇片)是其中的代表药物。有报道称,对EMS患者进行手术后,采用复方OC 连续性给药方案对其进行治疗的效果优于采用周期性给药方案进行治疗的效果[5]。刘欣[6]研究发现,与术后短期单独应用GnRH-a 相比,术后短期应用GnRH-a 联合长期应用OC 能显著降低EMS 患者病情的复发率。此外,OC 的不良反应较少,因此EMS 患者术后可长期使用此类药物,直到其有生育需求(停药后其即可恢复生育功能)。为预防EMS 术后复发,临床上推荐让患者连续服用OC 至少一年,或联用GnRH-a 对患者实施长期序贯治疗。
临床上常用的孕激素类药物主要分为口服孕激素和曼月乐(即左炔诺孕酮宫内节育系统)。口服孕激素属于EMS的一线治疗药物,而曼月乐属于EMS 的二线治疗药物。临床上常用的口服孕激素包括炔诺酮、甲地孕酮和甲羟孕酮等。此外,地诺孕素作为一种新型的口服孕激素在预防EMs 术后复发方面的效果显著。一项Meta 分析显示,用地诺孕素预防EMs 术后复发的效果优于米非司酮,其在缓解患者腹部疼痛方面的疗效较曼月乐好[7]。但地诺孕素价格昂贵,与疗效不成正比,因此其临床应用受到一定的限制。曼月乐是一种宫内节育器,在放入宫腔后可稳定、持续地释放左炔诺孕酮,使宫腔内的孕激素始终保持在较高的水平,进而可达到抑制子宫内膜生长的作用。曼月乐引起的主要不良反应为阴道不规则流血。Deborah 等[8]研究表明,曼月乐能改善EMS 患者的痛经和慢性盆腔疼痛评分,其临床推荐使用周期为5 年。
GnRH-a 可通过特异性结合GnRH-a 受体调节下丘脑-垂体- 卵巢轴的功能,抑制垂体分泌促卵泡生成激素和促黄体生成激素,降低雌激素、孕激素等相关类固醇激素的合成,促使异位的子宫内膜萎缩、退化,继而可达到预防EMS 术后复发的目的。吕艳红等[9]对195 例接受保守性手术后的EMS 患者采用GnRH-a 连续治疗3 ~6 个月发现,术后应用GnRH-a 可在一定程度上降低患者病情的复发率,但治疗后患者不良反应的发生率较高(达到69.17%)。其不良反应以潮热盗汗、失眠乏力、阴道出血等为主,这些不良反应常同时出现。GnRH-a 是临床上治疗EMS 的二线药物,此类药物不应连续使用超过6 个月。
选择性雌激素受体调节剂的代表药物为米非司酮。米非司酮具有抗糖皮质激素活性和抗孕激素的作用,可通过与孕激素竞争受体抑制卵巢的功能及卵泡的发育,致使雌激素的水平降低,最终导致异位的子宫内膜萎缩坏死。另外,使用米非司酮期间患者体内卵泡期雌激素的水平相对稳定,不会引起严重的雌激素缺乏症状。米非司酮能缩短月经期,改善月经量过多和月经紊乱的症状,因此可与曼月乐联用以减少曼月乐放置后导致的阴道不规则流血[10]。有研究显示,不同剂量的米非司酮在抑制子宫内膜增生方面的疗效无显著差异,而使用低剂量的米非司酮可显著降低患者不良反应的发生率[11]。除米非司酮外,第三代选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬在促进EMS 大鼠异位子宫内膜体积缩小方面也具有良好的效果[12],但该药目前尚处于动物实验阶段。
孕三烯酮是临床上常用的雄激素衍生物。此药可抑制女性排卵,能在一定程度上抑制残余异位子宫内膜的增生,但其疗效与GnRH-a、曼月乐、米非司酮等相比无明显优势[13-15]。有报道称,相较于口服孕三烯酮,使用妈富隆或诺雷得(醋酸戈舍瑞林缓释植入剂)预防EMS 术后复发的安全性更高[16]。孕三烯酮在国外应用较少,但国内临床上仍在使用。达那唑(又名丹那唑)属于乙炔睾丸酮衍生物,是人工合成的雄激素,具有抗雌激素及蛋白质同化的作用。但此药易引起体重增加、痤疮、多毛症和其他雄激素性不良事件,故随着GnRH-a 的上市,此药在临床上的应用明显减少[17]。
OC、孕激素类药物、GnRH-a、选择性雌激素受体调节剂、雄激素衍生物等药物可通过抑制雌激素的分泌有效地抑制异位子宫内膜的生长,且已被证实能不同程度地预防EMS 术后复发[18]。但具体如何选择用药方案还需考虑药物成本、患者的临床症状及生育需求等,根据每个患者的实际情况为其采取个体化、规范化的治疗方案,以最大限度地提高其疗效,降低其术后病情的复发率及不良反应的发生率。此外,目前临床上常用的预防EMS 术后复发的药物存在用时有效、停药后患者病情易复发的问题。故如何安全、有效地预防EMS 术后远期复发,仍有待于临床上不断探索和研究。