孤独症易怒症状治疗研究进展☆

赵英欣 何凡 郑毅

易怒表现为严重的发脾气、攻击性或自残，约85%的孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）儿童有易怒症状[1]，易怒对患儿的社会功能损害明显，给照料者带来更多挑战，是ASD在青春期就医最常见的原因。大样本研究表明，近60%的儿童表现出精神紧张、神经过敏、烦躁或愤怒[2]，1/4的ASD儿童存在超出正常范围的攻击行为[3]，42%的ASD患者会出现自残行为[4]。易怒可能是ASD疾病的伴发症状，也可能是继发症状，如癫痫发作、胃肠道问题、疼痛或感染、睡眠障碍、焦虑、多动等会引发或加剧易怒症状。临床在处理易怒症状时，要明确易怒症状产生的原因或诱因，进行针对性的干预，早期的行为干预和药物治疗通常会改善患儿的社会功能和预后[5]。本文就易怒这一靶症状的治疗最新进展做一综述。

1 非药物干预

1.1 行为干预 越来越多证据支持使用行为干预治疗ASD的易怒症状，行为干预改善患儿整体社会功能同时也可以减少易怒。最近一项随机对照研究发现，与对照组相比，认知行为治疗组的儿童在情绪调节方面，精神病理学方面如内化和易怒等外化症状，以及适应行为方面显著改善[6]。KURZ等[7]对9例未曾用药的ASD男童进行认知行为干预，干预后易怒等症状显著改善。

治疗性身体包裹（therapeutic body wraps，TBW），也称为被单包裹疗法，是由护士或职业治疗师进行的辅助治疗，治疗期间将患者包裹在被单中，通常单次治疗持续45 min。DELION等[8]做了一项关于TBW的多中心、随机对照研究，从13个专科诊所招募48例有严重伤害行为的ASD儿童，分别给予干被单包裹法和潮湿被单包裹法干预。结果发现与治疗前相比，治疗后干、湿被单包裹组异常行为量表易怒分量表（aberrant behavior checklist subscale scores for irritability，ABC-I）评分均显著改善（P＜0.001）。但该研究没有设立对照组，TBW能否作为治疗ASD的补充疗法有待进一步研究验证。

动物辅助干预（animal-assisted intervention,AAI）也是一种有效的行为干预手段，目的是促进健康，提高人类生活质量。动物辅助干预为ASD患者提供与动物互动的体验，能降低患者压力或焦虑的唤醒水平，解决其社交问题和适应不良行为[9]。美国一项研究利用骑马辅助治疗ASD，127例6～16岁ASD儿童骑马10周，治疗1个月后，这些儿童的易怒症状明显减少[10]。治疗结束6个月时的随访评估发现，易怒症状评分仍低于基线值，但与基线相比无统计学差异（P=0.07）。

1.2 营养干预及物理治疗方法 近年来，营养因素在ASD中发挥的作用引起越来越多的关注。多项研究[11]表明，ASD儿童表现出肠道微生物组成异常，已有若干研究证实益生菌不仅可减轻ASD的胃肠道症状，还能改善其易怒症状。日本一项研究[12]发现，在4～9岁有便秘的ASD儿童饮食中补充益生元，不仅能改善其便秘和肠道功能失调症状，还能降低其血清炎症细胞因子水平和改善易怒症状。一项为期12个月的随机双盲安慰剂对照试验[13]表明，维生素D和ω-3不饱和脂肪酸可以减轻ASD儿童的易怒症状。MOMTAZMANESH等[14]的研究证实，与利培酮合并安慰剂组相比，利培酮合并萝卜硫素组ASD患者的易怒评分有显著改善（P=0.001）。还有研究发现，对5～17岁ASD患者给予低水平的激光治疗4周，可显著减少ASD儿童和青少年的易怒症状和其他行为问题，治疗结束4周后随访，这些积极的变化继续保持，甚至增强[15]。

尽管很多证据支持使用非药物干预治疗易怒症状，但是当ASD患者出现严重攻击或自残等紧急情况时，非药物干预往往无法取得理想效果，这时需要药物来控制易怒症状，以保证ASD患者及其照料者的基本安全。所以，非药物干预通常是在患者临床症状稳定的情况下使用。青春期的ASD患者，大多数照料者是在患者出现明显的易怒症状（如伤人或自伤行为）时才会求助于医疗机构，因此，临床上使用药物控制易怒症状更为常见，研究也更为广泛。当患者临床情况趋于稳定时，可综合权衡利弊，重新考虑治疗方案。

2 药物干预

目前临床上用于治疗ASD易怒症状的药物主要是抗精神病药，早期有研究支持抗惊厥药、抗抑郁药可减少ASD易怒症状，近几年未见此类研究数据，但研究发现了其他一些治疗易怒的药物。

2.1 抗精神病药 利培酮和阿立哌唑是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的可用于治疗易怒的药物。DEVANE等[16]对利培酮和阿立哌唑进行比较后发现，利培酮对ASD患儿易怒症状的改善程度优于阿立哌唑（P＜0.05）。其他非典型抗精神病药物治疗ASD易怒症状的研究很少。ASD患者常有口服用药困难及服药依从性差的问题，最近一项对住院ASD儿童使用抗精神病药物长效针剂的观察研究[17]表明，抗精神病药物长效针剂具有良好的耐受性，该研究中的长效针剂包括阿立哌唑、利培酮和帕利哌酮。

在过去的十年中，抗精神病药物在ASD人群中的使用率不断上升，联用抗精神药的情况越来越多，考虑到药物相关的不良反应风险，开始有研究关注用药的安全性问题。KLOOSTERBOER等[18]探讨利培酮血药浓度与副作用的关系。该研究表明，利培酮和9-羟利培酮血药浓度较高，预示随访期间体质量指数（body mass index，BMI）更高（P＜0.001）、镇静作用更明显（P＜0.05）、催乳素水平更高（P＜0.001），同时血药浓度较高时对ABC-I评分改善作用也更显著。WINK等[19]开展的一项回顾性研究认为，ASD患者使用一种以上的抗精神病药物总体耐受性良好。临床医生在治疗ASD患者时，要注意权衡抗精神药物治疗的获益和风险。

2.2 谷氨酸和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体调节剂 早期研究[20]支持金刚烷胺与利培酮联合使用有助于减少ASD易怒症状和其他异常行为。有证据[21]表明，ASD患者GABA能系统功能低于正常水平。根据这一理论，巴氯芬作为GABA受体的选择性激动剂，可能对ASD有帮助。MAHDAVINASAB等[22]进行了一项为期10周的随机对照研究，结果显示，与对照组相比，巴氯芬和利培酮联合治疗组 ABC-I得分显著改善（P＜0.001），治疗过程中未见明显不良反应，支持巴氯芬作为利培酮佐剂治疗ASD的安全性。

2.3 其他 还有研究认为辛伐他汀、尼古丁、十六酰胺乙醇、猪鞭毛虫卵制剂单用或作为辅助用药可改善ASD易怒症状。MOAZEN-ZADEH等[23]进行了一项辛伐他汀作为利培酮佐剂的随机对照研究，被试为70例未用过药的4～12岁ASD儿童 （ABC-I得分均≥12分），除了给予利培酮（1～2 mg/d）治疗外，还随机给予辛伐他汀（20～40 mg/d）或安慰剂作为辅助治疗，6个月后ABC-I得分改善显著（P＜0.001）。一项有关尼古丁透皮贴剂的随机双盲交叉安慰剂对照试验[24]发现，尼古丁治疗后患儿ABC-I分数减少，但没有达到统计学意义，这可能与该研究样本量偏小（8例ASD患儿）有关。因此，尼古丁透皮贴剂对改善ASD易怒是否有帮助还有待于进一步研究。KHALAJ等[25]对70例易怒症状达到中、重程度的4～12岁ASD患儿进行随机对照分组干预，结果表明，十六酰胺乙醇可增强利培酮治疗ASD易怒症状的效果（P=0.001）。还有研究[26]证明口服猪鞭毛虫卵制剂能显著改善ASD患儿易怒和重复行为。目前主流观点认为，ASD疾病的发生与炎症、免疫等因素有关，少量感染性微生物对免疫系统的刺激或许可防止炎症性疾病的发展，从而改善易怒症状。

4 总结与展望

综上，临床实践中要事先与患儿家属沟通，明确当前主要问题和治疗目标，然后协商确定具体干预措施。针对ASD易怒的管理主要有以下策略。首先从管理导致发脾气、攻击或自残的共病或环境开始，积极治疗共病，针对易怒症状进行行为干预，或者给予营养治疗及物理治疗缓解症状，以增强其社会适应功能。如果达到需要药物治疗的程度，则给予药物治疗。控制易怒症状可减少潜在的对自我和对他人的伤害，使其接受行为干预成为可能，从而进一步缓解其核心症状，有益ASD的长期预后。具体到药物，可优先选择FDA批准用于治疗ASD易怒症状的利培酮或阿立哌唑，这些药物副作用较少、安全性较高。如果这些抗精神病药物无效或患儿不能耐受，或者易怒问题突出（特别是当患者和其他人的安全受到威胁时）则可以考虑有证据支持的奥氮平等。以上方法均无效的情况下，可以尝试合并其他辅助用药。

ASD是一组异质性较大的神经发育障碍，对部分患者易怒症状有效的治疗方法对其他患者未必有效，未来的研究可针对ASD亚型进行探索性研究。此外，对ASD病因学的进一步了解有助于开发新的治疗方案，例如近年研究较多的“肠道微生物-大脑轴”，已有研究[12]证实改善肠道生态可改善ASD易怒症状。总之，未来研究可尝试对更多药物和非药物干预方法进行探索，为ASD易怒症状干预提供更多的选择和科研依据。