非典型Charlevoix-Saguenay常染色体隐性遗传痉挛性共济失调二家系☆

李资益 田沃土 沈隽逸※ 曹立

1 病例资料

家系1：先证者（编号 PA1067）女，37岁，因“进行性走路不稳5年余”于2014年10月20日来院就诊。患者PA1067为39周足月产儿，自幼体育成绩不好，于5～6年前开始出现走路不稳，并进行性加重。目前患者下楼需扶梯，尚可于平地独立行走，伴有语速慢、言语含糊。

先证者之姐姐（编号 PA1068），40岁，存在与 PA1067相似的临床症状。患者PA1068为37周早产儿，语言发育正常，运动里程碑发育较同龄儿童迟，自幼行走不好，易摔跤，智力发育正常。近年走路不稳症状进行性加重，伴有肢体僵硬、共济失调、语速慢、言语含糊等症状。癫痫发作史阳性，自幼儿期始便有失神发作以及脑电图检查可见棘波。此外，患者PA1068自幼有便秘史，一周2～3次排便。

2例患者无合并其他慢性疾病，否认长期酒精、毒物、相关药物（如苯妥英钠、锂、阿糖胞苷、氟尿嘧啶等）接触史。父母非近亲结婚，无上述症状（图1A）。

体格检查：一般检查及心、胸、腹部查体未见异常。两患者神清，对答切题，语速慢、言语含糊，对光反射正常，无眼球震颤。四肢未见明显肌萎缩，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力增高，患者PA1067双下肢肌力减弱，双上肢腱反射正常，双下肢腱反射亢进，PA1068肌力均正常，双上肢腱反射减退，双下肢腱反射亢进。两患者双下肢病理征阳性，双下肢痉挛，均存在高弓足（pes cavus）。双侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验均欠稳准，闭目直立试验均不稳。患者PA1068简易智能精神状态检查量表评分（minimental state examination,MMSE）30分，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）27分。

辅助检查：血、尿、便常规正常，肝肾功能、维生素浓度等均正常。眼底镜检查正常。患者PA1067及PA1068颅脑MRI显示小脑萎缩，尤以小脑蚓部萎缩为重，以及胼胝体中段后部变薄（图 1B）。T2加权像MRI未发现脑桥线性低信号。PA1068肌电图提示四肢运动及感觉神经传导速度减慢，肌肉复合动作电位（compound muscle action potential，CMAP）和感觉神经动作电位波幅降低，提示外周神经存在轴索变性以及脱髓鞘变性。

基因检查：患者PA1067和PA1068全外显子测序及一代测序验证结果提示，2例患者均存在 SACS（sacsin molecular chaperone）基因复合杂合突变：其中c.7276C＞T（p.R2426X） 为已报告突变[1]，c.8053_8056delTATC（p.Y2685Wfs*53）为本研究新发现的突变（图 1C）。家系共分离验证显示c.7276C＞T来源于父亲，而c.8053_8056delTATC来源于母亲。结合临床表现及基因二代测序结果分析考虑，患者PA1067和PA1068两姐妹诊断为Charlevoix-Saguenay常染色体隐性遗传痉挛性共济失调（autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay,ARSACS）[2]。

家系 2：患者（编号PA1336）男，12岁，因“进行性走路不稳7年”于2015年来院就诊。患者出生及生长发育史无明显异常，于5岁时首次出现走路不稳，2年后症状更为明显；自6岁起，学习能力及记忆能力逐渐减退。目前患者上楼时需要扶梯。在睡眠时，患者有时出现全身阵挛发作以及意识丧失，脑电图提示存在中度异常脑电活动，双侧大脑半球轻度异常伴θ波（6～7 Hz）电活动。无眩晕、耳鸣，无肢端无力或感觉异常。父母为近亲结婚，父母体健，无临床症状（图 1D）。

体格检查：一般检查及心、胸、腹部查体未见异常。神清，对答切题，言语正常，对光反射正常，无眼球震颤。四肢未见明显肌萎缩，四肢肌张力正常，无痉挛，肌力正常，四肢腱反射减退。左下肢病理征阳性，无高弓足。患者双侧指鼻试验、轮替试验均欠稳准，跟膝胫试验正常，闭目直立试验不稳。患者MMSE 30分，MoCA 22分。

辅助检查：血、尿、便常规正常，肝肾功能、维生素浓度等均正常。眼底镜检查正常。患者颅脑MRI显示小脑及脊髓萎缩，以及胼胝体中段后部变薄（图 1E）。肌电图提示四肢运动及感觉神经传导速度减慢，肌肉复合动作电位（CMAP）和感觉神经动作电位波幅降低，提示外周神经存在轴索变性以及脱髓鞘变性。

基因检查：患者PA1336全外显子测序及一代测序验证结果提示存在SACS基因纯合突变c.8107C＞T（p.R2703C），为本文新发现变异；其父母样本虽未获得，但其祖母外周血样本一代测序结果显示为该突变的杂合携带者，而未患病的姑姑未携带该突变（图 1F），结合先证者来自三代以内的近亲婚配家庭，该家系符合常染色体隐性遗传的致病方式。结合临床表现及基因二代测序结果分析考虑，患者PA1336诊断为 ARSACS[2]。

根据 MutationTaster(http://www.mutationtaster.org/)，Polyphen-2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/）和 SIFT 软件（http://sift.jcvi.org/）预测结果，家系 1 的 c.7276C＞T 和c.8053_8056delTATC以及家系 2的 c.8107C＞T均为 “致病”；上述3个突变的氨基酸位点在不同物种之间呈高度保守 （图1C和F），3个变异在200名健康对照以及1000 Genomes数据库中均未发现，且其突变频率在ExAC数据库中极低。根据ACMG评估和分级指南[3]，c.7276C＞T和c.8053_8056delTATC均为可能致病 （PM2+PM4+PP1+PP4），c.8107C＞T变异亦为可能致病（PM2+PM6+PP3+PP4）。

2 讨论

Charlevoix-Saguenay常染色体隐性遗传痉挛性共济失调（autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay,ARSACS）是遗传性早发型痉挛性共济失调中的一种特定类型，其病理变化与小脑和脊髓的进行性退行性改变有关[4-5]，目前认为该病主要由SACS基因突变所致[4-5]。ARSACS最初于1978年在加拿大魁北克省Charlevoix-Saguenay地区被报告[7-8]，该地区 ARSACS患病率较高（人群该基因突变携带频率为1/22[6]）；随后，在非洲、欧洲、亚洲等世界各地接连有病例报道[8-18]。

ARSACS患者多于儿童时期起病，也可于青春期或成年后发病。其早期临床特点为出现下肢痉挛，且最早可于12～24月龄，即患儿学习走路时期出现，并在青少年至20岁之间呈进行性加重[4]。ARSACS的核心临床表现包括进行性脊髓小脑性共济失调、构音障碍、眼球震颤、上运动神经元功能障碍，以及肢体尤其是下肢远端的运动及感觉性周围神经病变。其中，小脑性共济失调、下肢肌张力增高、腱反射亢进和痉挛步态以及周围神经病变，被认为是ARSACS典型的三联征[4]。周围神经病变可稍晚出现，表现为反射减退或消失，而踝反射可表现为亢进[4]。几乎所有ARSACS患者Babinski’s征阳性，提示锥体束受损；部分患者存在骨骼畸形，如脊柱侧凸、高弓足和锤状趾（hammer toes）等[18-20]。除此之外，ARSACS患者还可伴有泌尿系统功能障碍、智力低下、癫痫、阳痿、便秘等非典型表现[18-19,21-23]。大多数患者平均于41岁后丧失独立行走能力，其平均死亡年龄为51岁[4]。肌电图和神经传导速度检查往往存在远端肢体严重去神经病变和中到重度轴索变性[4]。颅脑MRI多显示小脑和脊髓萎缩，尤以小脑蚓部上部为著，此可作为ARSACS和其他类型常染色体隐性遗传小脑性共济失调的鉴别点之一[4]。ARSACS的临床诊断主要依据典型的临床表现、辅助检查以及基因检测结果[2]，然而愈来愈多的ARSACS病例报道提示患者症状存在显著的临床多样性，部分ARSACS病例与其他遗传性共济失调十分相似，难以鉴别，故目前患者及其家属的基因检测和家系共分离结果提示存在SACS基因突变仍是ARSACS鉴别诊断的重要依据[4]。

本文所报道3例患者，其临床表现以及颅脑MRI均符合ARSACS临床表现，结合基因检测结果最终确诊。家系1中，患者PA1067和PA1068肌电图均显示周围神经退行性病变，而其下肢腱反射均亢进，结合2例患者目前尚未出现肌肉萎缩，推测患者的周围神经病变可能尚未发展到严重阶段。其中，患者PA1068有严重便秘史，2012年MIYATAKE等[18]报告过1例非典型ARSACS日本患者（错义突变p.S4007F），也存在便秘症状，提示自主神经功能障碍可能是本病的临床表型之一。同时，患者PA1068存在癫痫表型，该表型相对少见，仅见于7%以下的ARSACS患者[25]，2013年，TZOULIS等[23]报告过一挪威家庭的 3例ARSACS患者均存在癫痫发作，其存在复合杂合突变p.L4451P和p.L2297W。除此之外，既往文献报告，视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer,RNFL）厚度增加可能是魁北克地区ARSACS患者的特点之一；但在本研究中的3例患者均无RNFL厚度增加，提示该表型可能在其他地域并不常见[4]。

值得注意的是，痉挛是ARSACS的核心症状之一，且通常随着病程进展而加重，而病例2中患者PA1336尚未出现痉挛症状[6]，近年也有其他ARSACS病例报道未见明显痉挛体征[1,15,18,20]，这无疑使ARSACS的诊断变得更为困难。因此，当无痉挛症状时，ARSACS也不能被完全排除。其原因可能是由于严重的外周神经退行性病变导致了痉挛体征不明显，SHIMAZAKI等[15,20]曾报告2例无痉挛症状的ARSACS患者，其腓肠神经的电生理检查示神经传导速度减慢，提示存在外周神经的退行性病变。

SACS基因位于13号染色体q12.12，由9个外显子组成。自2000年SACS基因被发现与ARSACS有关[6]，目前已发现超过100个不同的致病性突变[26]。由于奠基者效应（founder effect），94%的魁北克ARSACS患者存在c.6594delT突变[7]。而在非魁北克人群中，亦发现错义突变、无义突变、移码突变、片段缺失等多种基因突变导致基因表达障碍[7]。其中，大多数突变位于9号外显子[4]，提示9号外显子可能是SACS基因的热点突变区域之一。

迄今为止，ARSACS尚无明确的基因型-表型相关性[4]。患者PA1067和PA1068两姐妹拥有相同的基因突变，但表型有所差异，提示存在表型异质性。我们推测个体对SACS基因突变的敏感性和耐受度可能与表型异质性有关，为证实这一假设尚需进一步的功能实验，在扩大样本量基础上，探索基因突变与疾病临床表型之间是否存在特定关系。

综上，我们在两个ARSACS家系中共发现3例患者，其中2例存在SACS基因复合杂合变异，1例为SACS基因纯合变异所致。其中，2例患者存在癫痫发作，1例患者无痉挛症状，均为ARSACS相对少见的非典型临床表型。

3 点评

SACS基因突变所致ARSACS常于儿童时期起病，其临床特点为早期出现下肢痉挛，核心临床表现为小脑性共济失调、痉挛、周围神经病变三联征。94%的魁北克地区ARSACS患者存在c.6594delT突变，然而在魁北克以外地区的ARSACS患者的临床表现还可伴随癫痫病史，无痉挛体征等。临床上需要提高对该疾病的认识，对于症状不典型的患者，也不可盲目排除，进一步完善ARSACS相关的基因检测可协助诊断。