经颅交流电刺激治疗抑郁障碍的研究进展

张洋 李武 王丽娜

抑郁障碍治疗常用药物和心理干预，然而约90%患者未能得到充分有效的治疗[1]。并且临床常用的抗抑郁药表现出延迟起效、低反应率和停药后易复发等局限性。近年来，以经颅电刺激（cranial electrical stimulation，CES）为代表的神经调控技术在抑郁障碍治疗中越来越得到重视。其中，经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）是采用低强度交流电的非侵入性脑电刺激方式。与传统的刺激技术（例如经颅直流电刺激和经颅磁刺激）不同，tACS可完全避免感官刺激，以正弦、双相交流电刺激皮质神经元，调节内源性脑振荡，并可诱导突触可塑性变化，改善大脑的远期功能和抑郁症状[2-4]。目前，国内关于使用tACS治疗抑郁障碍的研究较少，本文综述探究tACS抗抑郁潜在机制、靶点和参数选择、临床疗效及不良反应等的国内外相关文献，展望未来的发展方向，以期为抑郁障碍的神经调控治疗提供参考。

1 tACS治疗抑郁障碍的可能机制

近年来tACS逐渐用于各种神经精神疾病的治疗，包括帕金森病、阿尔兹海默病、广泛性焦虑症和抑郁障碍等[5]。但tACS治疗抑郁障碍的机制尚未完全阐明，综合tACS干预精神疾病的临床研究，其治疗抑郁障碍的机制可能涉及调节内源性神经振荡、诱导突触可塑性改变、改变神经递质水平等方面。

1.1 调节内源性神经振荡 tACS通过调节大脑固有的内源性神经振荡模式，改善局部脑区和脑区之间的协调活动[6-7]。tACS作为外部节奏系统，以特定频率作用于某一脑区的内源性神经振荡，诱导内源性振荡频率与tACS频率同步化活动，纠正大脑振荡的异常[8]。tACS对内源性神经振荡的同步化诱导，只发生在刺激频率近似于脑区内源性振荡频率或当内源性振荡频率是刺激频率的亚谐波或谐波倍数时[9]。ALEXANDER等[10]采用α-tACS作用于两侧额叶区域来逆转额叶α振荡的病理性增强，患者蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表 （Montgomery-Asberg depression rating scale,MADRS）评分下降，并至少可维持2周。此外，不同脑区的神经振荡相互耦合形成不同的大脑功能状态，不同神经通路信息传递可能与大脑振荡的同步配对有关。tACS可以通过耦合或解耦神经细胞电路，影响脑复杂网络神经振荡的同步相位和去同步活动[2]，调节神经系统的全局属性，通过改善脑区间信息传输以提高认知和情感调节能力[11]。

1.2 诱导突触可塑性改变 暴露于快电场变化脉冲下的突触会发生与信息处理相关的短期可塑性改变。tACS通过诱导突触前膜钙离子短暂积累，促进高频动作电位爆发，导致神经递质释放发生变化，对突触可塑性增强、感官输入及行为状态的短暂变化起着重要调节作用[12-13]。其次，tACS可能通过尖峰-时间依赖突触可塑性 （spike-timingdependent plasticity，STDP），诱导更持久的突触变化[14-15]。tACS诱导突触前神经元产生动作电位，与突触后神经元在生理状态下发生的反向传播动作电位（back-propagating action potentials，bAPs），构成先后顺序的配对脉冲，当突触前神经元的动作电位早于突触后神经元动作电位产生，会诱导及维持突触长时程增强[8,13,16]，逆转抑郁障碍患者突触可塑性的减退。ZAEHLE等[17]使用包含STDP规则的神经网络模型，证明周期性10 Hz刺激可以选择性地增强神经元回路的突触连接。突触前后神经元产生动作电位的时间差可看作是诱导可塑性变化趋势的设定点（元可塑性）[18]，这可能是tACS改善抑郁障碍的关键。

1.3 改变神经递质的水平 使用CES治疗抑郁障碍的重要假设是，CES可能会将大脑重置为应激前的稳态水平[19]。研究表明，tACS改变神经元的突触活性，选择性调节抑郁相关的单胺类神经递质释放，例如，tACS可能直接调节参与 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）释放的中缝核，使用77.5 Hz的tACS可升高脑脊液中5-HT浓度，改善情绪障碍，部分形式的tACS也可以干预蓝斑，调节肾上腺素-胆碱能系统的再平衡[20-21]。

2 tACS抗抑郁的靶点及参数选择

tACS采用不同参数的刺激电极对特定靶点进行交流电刺激。目前，还没有意见一致的指南来指导最佳参数设置。靶点的选择可以抑郁障碍病理生理学基础作为理论依据，影响tACS作用结果的相关参数包括刺激频率、强度、相位和时间等。

2.1 刺激靶点的选择 额叶是研究最多的治疗靶点，现有多个临床试验采用该靶点[10,21-23]，治疗效果较为确切。根据国际脑电图10-20系统定位的电极位置主要有F1、F2、FZ或F3、F4两种选择[10,21-23]，两者均能有效改善抑郁症状。但目前研究样本量较少，结果存在混杂因素，未来研究需对同一靶点的不同位点或其他潜在治疗靶点的治疗效果进一步分析。

2.2 刺激参数的选择 tACS治疗抑郁障碍的频率并不是唯一的，临床常用的 α、γ及 θ刺激[10,21,24]分别对应8～13 Hz、30～80 Hz及4～7 Hz交流电频率。国内外相关研究使用α和γ频率tACS都使抑郁障碍患者的症状得到缓解[10,21]。MANSOURI等[24]研究以 F3、F4 为位点，采用 6 Hz、2 mA 交流电，试图通过刺激显著网络（salience network，SN）进一步改善抑郁障碍，但是其结果显示该刺激对患者事件相关电位、静息脑电图（electroencephalogram，EEG）的影响没有统计学意义。该研究提示θ频率的tACS对抑郁障碍患者脑功能效应可能没有明显改善。其次，不同神经元对刺激强度的敏感性有所不同：极低强度tACS（＜0.4 mA）优先作用于抑制性神经元，激活抑制环路；在一定强度范围内（0.6～0.8 mA），tACS所激活的抑制性神经元、兴奋性神经元相互作用并彼此抵消，皮质兴奋性无明显变化；更高强度的刺激才能激活皮质兴奋性环路[25]。但tACS强度升高，会增加头痛和皮肤过敏等不良反应的风险。因此，大多数tACS研究使用峰值不超过4 mA的交变电流[26]。尽管临床试验表明tACS在10～30 min范围内会产生后效应 （停止刺激后效应仍然存在）[27]，但目前还没有研究评估tACS治疗抑郁障碍的最佳单次时间[27]。tACS长期改善抑郁障碍可能需要在前3周每天进行治疗，之后每隔1 d治疗1次或根据需要在必要时进行治疗[28]。此外，VOSSEN等[29]观察到，EEG中α振幅改变并不依赖于tACS的连续刺激，使用α频率、单次8 s刺激、共计11～15 min的间歇性tACS，可调节振荡电路可塑性，改变EEG中α振荡。

3 tACS治疗抑郁障碍的临床效果

tACS治疗抑郁障碍的临床效果常以标准的评估量表来衡量，如MADRS、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）和贝克抑郁自评量表（Beck depression inventory，BDI）等。“临床反应（有效）”定义为从基线水平到治疗终末的量表减分率≥50%[10]。“缓解”的定义因研究而异[30]，为确保抑郁障碍研究的标准化，建议将症状缓解定义为治疗终末时MADRS评分≤9分，HAMD评分≤7分，或BDI的抑郁评分≤12分[10,31]。

目前使用tACS治疗抑郁障碍的临床研究较少，但从现有研究结果看来，tACS治疗抑郁障碍的疗效较为确切。一项持续8周的随机对照双盲试验[21]纳入30例未经药物治疗的单次抑郁发作患者，按照1:1随机分配到治疗组和伪治疗组，两组均以F1、F2、FZ及双侧乳突为电极位点进行4周干预，伪治疗组仪器不发出电流，再完成4周随访。在8周后，治疗组15例患者中10例缓解，伪治疗组仅3例缓解，两组差异有统计学意义，此外第8周治疗组的缓解比例低于第4周（14例缓解）。这提示，tACS治疗抑郁障碍有效且急性效果明显，随着tACS干预停止，病情保留复发或恶化的可能，但tACS作用效果仍然明显存在。HALLER等[22]研究将重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）患者随机分配到两组接受γ-tACS，第1组每天2次10 min刺激，间隔 3 h，第 2组每天 1次 20 min刺激，治疗 10 d，刺激参数为电流2 mA，频率40 Hz，电极放置F3、F4位点。治疗完成后，第1组患者HAMD和BDI评分分别下降85.2%和78.8%，第2组患者HAMD和BDI评分下降62.4%和24.6%，并且研究过程中患者耐受性良好。该研究提示40 Hz tACS治疗MDD安全有效，并且每天2次10 min的刺激可能比每天1次20 min刺激更具优势。

值得注意的是，抑郁障碍症状缓解效果的长期维持可能需要慢性、持续的刺激。一项双盲、交叉、随机研究[10]评估tACS干预MDD的疗效，10例患者连续5 d接受40 min、10 Hz的tACS治疗，4周随访时患者MADRS评分下降，但仅3例患者达到缓解标准。一项个案研究[23]在该临床研究基础上延伸，1例患者在完成5 d的10 Hz tACS初步刺激后，再增加12周的刺激，每周40 min，总刺激时间达到680 min。该患者完成5 d初步刺激后4周随访，MADRS评分从35分减少到13分，虽然tACS有效，但患者尚未实现症状缓解。在经过12周拓展刺激后，患者病情缓解（MADRS评分7分），并维持了至少2个月。这可能是因为反复多次刺激使得神经可塑性改变得到巩固[32]。尽管这仅是单一病例，但其结果仍提示在没有不良反应发生的基础上，适当增加tACS的治疗次数及延长相应治疗周期，有助于实现抑郁障碍患者病情急性缓解和缓解效果的维持。

此外，目前还有两项正在进行中的随机、双盲、安慰剂对照研究，以功能磁共振成像、脑磁图等影像学检查研究tACS干预MDD过程中可能的大脑活动[33-34]。这些研究可能进一步探究tACS的作用机制及其在临床应用中的有效性和安全性，推动tACS治疗抑郁障碍的发展。

4 tACS的不良反应

目前关于tACS研究没有出现持续不良事件的报告[35]，不良反应多集中在恶心、耳鸣及头晕等轻微症状，结束刺激后症状消失[21,35-36]。一项病例报告[37]也提示tACS对妊娠期患者具有良好的安全性。但是采取α和β频率的tACS有诱导视网膜光幻视的高风险，其原因可能是刺激电极下方脑脊液中产生高密度电流，在刺激周围脑组织的同时，一小部分电流借由脑脊液组成的低阻力路径流过眼睛[38]，视网膜对5～30 Hz频段的电刺激最敏感，高于8 Hz的刺激频率会增加光幻视的感知强度，即使是微小电流也可以引起视网膜光幻视[39-40]。尽管目前没有tACS诱发严重不良反应的报道，但重复应用tACS的不良反应，甚至是tACS单次使用过程中的不良反应还没有完全阐明，其风险仍不明确。因此，tACS技术的安全和伦理问题值得每个医疗卫生机构考虑，需要进一步研究，以确定tACS在临床应用中的安全性。

5 展望

tACS作为非侵入性的脑刺激技术，通过调控特定脑区和脑区之间的神经电生理活动或突触可塑性，可达到治疗抑郁障碍的目的，并具有无创、安全性高、可调节的特点，有望成为抑郁障碍的治疗方式。在今后的研究中需要促进多中心双盲临床试验，扩大研究样本含量，以提高结果的可重复性和准确性。还需要探讨不同刺激参数tACS对抑郁障碍的治疗效果，尽量排除具有不良反应的参数选择，并验证不同刺激参数方案的潜在协同作用。此外，患者对疗效的期望、解剖差异、炎症状态和遗传基因等个体异质性因素也可能潜在地影响治疗效果。因此，最佳参数的选择可能并不固定，而是将tACS与脑电图、功能磁共振等技术结合，利用脑电生理信号的反馈来提供个体化和适应性的刺激参数，这种方式可能有助于深入理解tACS抗抑郁的机制并提高治疗效果，推进tACS成为抑郁障碍治疗的有力工具。