供雾化器用液体制剂中药新药研发的思考

石建美，吕佳康，韩 玲

（国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）

供雾化器用的液体制剂属于吸入制剂的一种，系指通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液和乳液［1］。近年来，供雾化器用液体制剂中药新药的研发受到广泛关注，但目前暂无中药吸入制剂相关的指导原则或技术要求，且已申报的中药吸入制剂的研发尚存在诸多问题。本文结合雾化吸入给药的特点、中药临床雾化治疗的现状等对该液体制剂研发进行探讨。

1 雾化吸入给药特点及其临床应用

通过雾化吸入给药可直接将药物递送到呼吸道和肺部。肺具有广泛的呼吸面积，正常成年人两肺的总扩散面积约70 m2，肺部血管丰富，肺泡与血液进行气体交换通过呼吸膜（即肺泡-毛细血管膜，又称气-血屏障），呼吸膜总厚度＜1 μm，最薄处只有0.2 μm，气体易于扩散通过［2］。雾化吸入给药与胃肠道给药相比，化学降解和酶降解程度低，具有起效快、局部药物浓度高等特点，已作为呼吸系统相关疾病重要的治疗手段。

目前，我国已上市的供雾化器用的液体制剂以活性成分统计有10 余种（表1），适应证主要涉及呼吸系统疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和慢性支气管炎等。根据药理机制分类，主要包括糖皮质激素、β2受体激动剂、M 受体拮抗剂和黏液溶解剂等，适用于绝大多数患者，尤其是儿童、老年人及机械通气、意识障碍或无法使用其他吸入装置的患者。临床雾化吸入的主要目的可概括为SHAPE［3］：S（relief airway spasm），解除支气管痉挛，缓解咳嗽、咯痰、喘息等症状；H（humidify），湿化气道；A（anti-inflammation），抗炎；P（prevent），预防呼吸系统并发症，如气道炎症、梗阻、肺不张、感染和窒息等；E（expectorant），祛痰。

表1 我国已上市供雾化器用的液体制剂

2 中药临床雾化治疗的应用现状

对于传统中医吸入治疗，古代医籍记载多为鼻腔直接给药或以中药蒸气吸入用于急救或治疗鼻咽疾病。如《伤寒杂病论》记载的鼻窍给药方法“薤捣汁，灌鼻中”、“吹皂荚末鼻中”等，主要为通调肺气、醒脑开窍用于急救回苏，治疗昏厥、猝死等；唐代《备急千金要方》中记载了中药熏蒸治疗中风口噤不语；清代《理瀹骈文》中记载：“用热茶一壶，口含壶口呼吸之，令热气蒸腾于喉，使喉润湿，外用布巾浸热液按喉上”以治疗咽喉疼痛等。

目前临床吸入用的中药品种主要用于上呼吸道疾病，如清凉鼻舒吸入剂和薄荷通吸入剂等均为经鼻吸入，功能主治为散风开窍，用于感冒鼻塞等，未涉及下呼吸道疾病。目前尚无正式批准的中药供雾化器用的液体制剂。检索文献可发现，现代中药雾化吸入的临床应用多种多样，包括用自制的中药汤剂、上市的中药口服液和中药注射剂等。

在相关报道中，采取中药雾化吸入给药多为临床有效性观察，一般安全性信息披露不多，而这类药物雾化吸入液体制剂的稳定性、有效性和安全性未经过有针对性的研究和评价。吸入的药物是否可以达到有效雾化颗粒粒径要求、所含成分是否对呼吸道具有刺激性、是否能引起肺内沉积等尚不清楚。此外有非临床研究提示，将中药液体制剂直接雾化吸入给药存在一定安全性风险。如一项中药注射剂雾化吸入给药刺激性研究显示，大鼠解剖后肺部轻微水肿，病理切片肺泡壁明显增厚，某些部位肺泡结构不明显，气管上皮部分脱落，有些纤毛结构脱落；还观察到有轻微出血、坏死等，且与雾化浓度呈正相关［4］。其他中药注射剂雾化吸入也显示出对大鼠呼吸系统有一定刺激性［5］。

3 供雾化器用吸入液体制剂中药新药的研发思考

中药供雾化器用吸入液体制剂的研发存在与中医药特点相关的特殊考虑，也有与化学药物吸入制剂研发的共性要求。在中医药理论指导下组方而成的中药制剂多是复方制剂，成分复杂，对已知成分的药理作用机制可能并不清晰，并且含有一些未知成分。中医传统给药途径以口服为主，但雾化吸入给药可使药物直达肺部。根据中医“五脏”特点，肺为娇脏，为清虚之体而居高位，为五脏六腑之盖，开窍于鼻，外合皮毛，肺叶娇嫩，不耐寒热。鉴于吸入给药的特殊性，供雾化器用吸入液体制剂中药新药的研发需关注立题依据的合理性，根据研发的必要性、可行性等进行综合考虑。特别需要关注与给药途径相关的安全性问题，如雾化吸入给药是否可引起呼吸道黏膜刺激或损伤、未知成分是否会沉积在肺部甚至存在肺纤维化的风险等。应考虑制剂处方、质量控制等是否满足吸入制剂的相关要求。

3.1 充分考虑临床需求

中药供雾化器用吸入液体制剂的研发应结合适应证考虑临床治疗的需求，考虑到中药成分的复杂性和吸入给药的特殊性，除有明显的治疗优势外，一般能通过口服给药途径解决的不建议选择吸入给药途径。不推荐在不进行吸入制剂相关研究的情况下将中药注射剂直接改变给药途径为供雾化器用吸入液体制剂。

3.2 关注制剂处方和特性研究

供雾化器用吸入液体制剂应关注处方合理性研究。吸入液体制剂的处方通常以水为介质，活性药物成分与适宜辅料形成溶液或混悬液，经雾化装置雾化形成气溶胶递送至呼吸道相应部位发挥作用。活性药物成分方面，对于作用于下呼吸道的吸入制剂，药物成分应清晰，药效作用机制、量效关系、主要药动学参数等应明确。如为多成分药物，需说明各成分在处方中的作用和对拟定适应证的贡献度。辅料方面，需注意所用辅料种类和用量的安全性，所用辅料均应对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性、无毒性。吸入制剂的常用辅料包括抑菌剂、渗透压调节剂、pH 调节剂、表面活性剂及改善制剂稳定性的金属离子螯合剂等［6］。辅料的应用原则为尽量少用，其种类及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定。对于用量超过吸入制剂常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，其他给药途径的安全性资料一般不能代替吸入途径。

此外，供雾化器用吸入液体制剂的处方还应注意以下问题：①处方pH 值应在3.0～8.5 范围内［1］；如pH 值太低，或溶液是高渗或低渗，产生的气溶胶可能会引起黏膜刺激、支气管收缩等。②吸入液体制剂不应有令人不愉快的气味，以增加患者在雾化治疗中的顺应性。③吸入液体制剂应为无菌制剂，需关注灭菌工艺后的药物成分的变化。

制剂特性方面，应关注递送速率和递送总量、空气动力学粒径及其分布研究［7］。递送速率是指在单位时间内雾化装置递送的气溶胶量，即雾化速度，用以评价气溶胶递送的速率；递送总量是指在指定流速下，通过雾化装置递送的气溶胶总量，用以预估患者在一定时间内能接受到的总药物量。空气动力学粒径在一定程度上反映了到达肺部的粒子比例，并预测粒子在肺部发生沉积的位点。制剂特性相关测试是评价吸入制剂性能的重要指标，研发过程中应予以关注。

3.3 确定雾化装置研究

临床所选用的雾化装置直接影响吸入液体制剂的雾化效果和临床疗效。因此，通常需要制剂与雾化装置相结合进行相关雾化特性研究。根据药物作用部位和雾化装置特点控制药物空气动力学粒径。一般情况下，对于粒径5～10 μm 的雾粒主要沉积于口咽部，粒径3～5 μm 的雾粒主要沉积于肺部，粒径＜3 μm 的雾粒50%～60%沉积于肺泡［8］，而＜0.5 μm 的颗粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时有90%的气雾微粒会被呼出体外［9］。

药物开发阶段不仅要考虑处方的性质，还应根据药物处方确定合理的雾化装置。我国的雾化器按医疗器械进行注册和审评审批，上市的广泛应用的雾化器按作用原理分类，主要包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛雾化器。不同的雾化装置对同一液体制剂的性能表现不尽相同，进而会导致临床疗效的差异。此外，雾化器本身也可能引起处方理化性质的改变［6］，如在使用喷射雾化器进行雾化过程中，液滴蒸发可能引起药物浓度和渗透压发生改变。因此，应进行雾化器与药物相容性的研究，考察不同原理、不同材质雾化器的雾化效果是否与拟定临床治疗效果相适应。明确雾化器的性能参数、雾化时间、雾化杯溶液残留、药物与所用雾化器（包括雾化杯、面罩、管路等）的相容性等研究资料。

3.4 进行相关非临床研究

供雾化器用吸入液体制剂中药新药在非临床研究阶段应明确药物作用机制，开展针对性的药效学和药动学研究，注意药动学研究所选择成分应代表本品的活性物质。非临床安全性方面，药理毒理试验受试物、给药方式与临床的一致性需要明确；建议进行2 种动物的重复给药毒性试验，并伴随进行毒代研究；考虑吸入制剂给药途径的特殊性，还应关注药物的肺毒性，考察呼吸系统刺激性、肺部药物沉积损伤等情况。

4 结语

中药雾化吸入给药非中医传统给药途径，雾化治疗中制剂处方、雾化装置与患者状态均可影响雾化效果和临床疗效，并存在与给药途径相关的安全性风险。中药供雾化器用吸入液体制剂的研发应充分考虑中药成分的复杂性和吸入给药的特殊性，关注立题依据的合理性。在此基础上，根据供雾化器用吸入液体制剂的要求进行相关研究。加强处方筛选，并对有效成分、作用机制、量效关系、代谢过程及给药途径相关的安全性进行充分的研究，结合雾化装置进行相关研究，保证用药的有效性和安全性。

由于目前对该类药物的审评经验有限，本文提到的一些观点仅为现阶段的一些考虑，可能尚不成熟，中药供雾化器用吸入液体制剂的技术要求需要与学术界和产业界共同探讨，并随着技术发展和经验积累逐步完善。