自身免疫性肝炎的研究进展*

偶绎颜 王绮夏 马 雄

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所 (上海， 200001)

自身免疫性肝炎(AIH)是一种相对少见、由免疫介导的慢性进行性肝脏疾病。欧洲人群每10万人中约2人患病。最新研究表明，AIH患病率在世界范围内呈上升趋势，尤其是男性患者。疾病的典型特点是伴有中重度界面性肝炎、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)异常、自身循环抗体的存在以及明显升高的免疫球蛋白G(IgG)[1]。AIH的病因尚不清楚，但普遍认为AIH存在遗传易感性。根据自身抗体的种类，可以将AIH分为1型和2型。此外，疾病对肠道微生物的多样性也存在一定影响，某些AIH特征性的肠道菌群对疾病预测可能发挥作用。

目前尚未有针对病因的治疗，主要采用的是非特异性免疫抑制：泼尼松(龙)单药治疗或与免疫抑制剂联合治疗。泼尼松(龙)可减轻肝脏内炎症，降低肝脏相关并发症的发生率[2]。经免疫抑制剂诱导获得完全缓解后，约70%的患者在尝试停药后会再次复发[3]。若不进行临床干预，疾病可迅速进展为终末期肝病或肝硬化。AIH治疗的总体目标是获得肝脏组织学缓解，防止肝纤维化/肝硬化和肝功能衰竭的发生，延长生存期和提高患者的生活质量，最终达到完全治愈。

1 流行病学研究进展

AIH可以在任何年龄和种族发病，包括在儿童和青春期。欧洲与亚洲人群中，患者以女性居多。发病率和疾病状态也会随着种族的不同发生变化[4]。在欧洲AIH的点发病率为每10万人中有10～25人。瑞典在2003年和2009年的两次流行病学调查中发现，AIH的点发病率分别为10.7和17.3。英国2008～2010年的点发病率为每10万人中有1.37人，而在2014～2016年增长到2.39人[5]。同样，日本的两次流行病学调查发现，2005年AIH的点流行率为8.7，2016年点流行率已经增长至23.9[6]。尽管上述调查研究采用的分析方法、数据量、实验设计等方面有所不同，但都普遍发现AIH的发病率正在逐渐升高。此外，AIH发病率的性别比例也发生了明显变化。在日本，男女比例由2004年的1∶6.9增长为2016年的1∶4.3。同样，在其他研究中男女比例由1∶9～1∶10增长到1∶4～1∶7[7]。这表明，近年来男性患者的数量增加了许多。

在年龄的分布上，英国患者年龄呈现双峰分布，第一个高峰出现在20岁以下，第二个高峰出现在50～69岁。在法国，患者的年龄主要集中在45～84岁。研究还发现，女性人群中AIH的患病率随着年龄的增长逐渐增加，直到85岁才有明显下降，而男性人群则未呈现出这种规律[8]。

2 发病机制研究进展

2.1 AIH与肠道菌群 肠道菌群与宿主健康和疾病状态相关。肝脏与肠道之间通过肠-肝轴紧密连接。肝脏接收到来自肠道的免疫细胞和肠道微生物代谢产物。中国的队列研究分析表明，未接受糖皮质激素治疗的AIH患者肠道菌群多样性下降、专性厌氧菌减少、潜在病原菌增多，还出现了肠道菌群紊乱和趋化性降低。其中，韦永氏球菌属与疾病的关系最为密切。它与血清AST水平和肝脏的炎症状态呈正相关，为以肠道菌群作为非侵入性生物标志评估疾病活动度提供了可能[9]。德国的一项研究研究也发现，AIH患者中肠道菌群的生物多样性下降，可通过硫唑嘌呤的治疗得到部分逆转。AIH患者双歧杆菌相对丰度特异性减少，它的减少与疾病活动度增加有关，提示肠道菌群在AIH中的重要作用以及作为治疗靶点的可能性[10]。

2.2 AIH与免疫 肝脏中含有特异与非特异的抗原提呈细胞，这些细胞对自身耐受的诱导和维持十分重要。我们课题组最新研究发现，AIH患者体内CD103+CD69+CD8+组织驻留记忆性T细胞(Trm)亚群明显高于健康对照者。CD8+Trm细胞数量和疾病活动度呈正相关，该群Trm呈PD-1、CXCR3和CXCR6高度表达。它的特异性转录因子Blimp-1和T-bet也发生显著上调，糖皮质激素可以与blimp-1相互作用从而抑制CD8+Trm扩增，且存在浓度依赖性。该研究揭示了AIH中CD8+Trm的表型和功能，为新型免疫治疗提供了理论依据。

在对2型AIH患者的研究中发现可溶性肝抗原(SLA)特异性CD4+T细胞有促炎和辅助B细胞的作用，这些细胞表位主要集中在SLA81-100和SLA177-204，还发现自身反应性T细胞受体克隆型仅限于记忆PD-1+CXCR5-CD4+T细胞。T细胞PD-1和CD38的共表达可以表明疾病活动状态[11]。GPBAR1-IL10轴在AIH中亦发挥作用。G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR1)是表达在自然杀伤T细胞(NKT)上的次级胆汁酸受体，GPBAR1激动剂可以诱导NKT分化成NKT10，NKT10可分泌IL10。IL10可在刀豆蛋白A诱导的AIH小鼠模型中起到保护性作用[12]。

3 治疗相关研究进展

目前AIH治疗主要是采用非特异性的免疫抑制药物诱导缓解疾病，常见AIH治疗药物见表1。

3.1 一线治疗 一线治疗药物主要是单独使用糖皮质激素或者与巯嘌呤类药物联用。一项回顾性研究发现，泼尼松在疾病中的剂量相关性比估计的小[13]。荷兰的一项研究表示，低剂量的泼尼松(龙)会增加骨折发生率，高剂量则会增加白内障和糖尿病发生率。布地奈德亦会增加白内障与骨折发生风险。即使低剂量糖皮质激素也会导致一系列不良风险，驳斥了使用低剂量的糖皮质激素可预防不良事件发生的思维定势[14]。

表1 自身免疫性肝炎治疗药物

3.2 二线治疗 吗替麦考酚酯(MMF)是一种与巯嘌呤类药物分子结构和代谢不同的嘌呤拮抗剂，是难治性AIH患者或者对标准治疗不耐受患者的又一选择。最可能在MMF治疗中获益的是年龄较大或治疗前IgG水平较低的AIH患者[15]。Meta分析也提示MMF作为AIH的二线治疗药物的可观疗效：对标准治疗不耐受的患者反应率高，耐受性好，由于副作用停药的概率也较低[16]。

3.3 其他治疗 其他的治疗药物包括他克莫司、环孢霉素、西罗莫司、英夫利昔单抗和利妥昔单抗等。抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)的药物如英夫利昔单抗，在小数量病例中报道了它在难治患者挽救性治疗中的作用。但也有研究发现抗TNF-α药物的使用与AIH有一定的关系，它符合药物警戒信号[17]。抗肿瘤坏死因子家族的B细胞激活因子(anti-BAFF)药物在小病例中也取得了一定疗效。调节性T细胞(Treg)治疗的早期实验中发现灌注的22%～44% Treg归巢并在AIH患者肝脏中滞留72 h，除脾脏和骨髓外没有定位于任何非靶器官。表明肝脏是进行Treg细胞治疗的良好靶器官，在AIH中有一定可行性[18, 19]。

4 预后相关研究进展

AIH的治疗目标是达到临床、生化和组织学缓解，但是患者对药物的应答情况受很多因素影响。根据我们单中心经验，较低的血清IgG水平、诊断时肝组织纤维化较少、对免疫抑制治疗快速应答是生物化学和组织学缓解的可靠预测因素。IgG水平在1型AIH中预测生化缓解和组织学缓解有重要作用。一项回顾性研究发现，治疗8周后AST水平的快速下降与第26和52周转氨酶水平正常化有明显相关性，与无快速应答的患者相比，快速应答者肝相关死亡或肝移植的风险也较低[20]。维生素D也是一种AIH预后的标志物，严重维生素D缺乏与治疗无反应、进展为肝硬化、肝脏相关的死亡和肝移植有关[21]。瑞典1969～2017年的全国人口队列研究发现，AIH人群的死亡率是一般人群的2倍，高死亡风险主要和肝硬化、门脉高压、重叠胆汁淤积有关[22]。荷兰全国AIH队列10年的随访发现AIH伴有肝硬化的患者死亡率升高1倍，无肝硬化患者则未显示明显升高。AIH重叠原发性硬化性胆管炎患者的死亡率是健康人的4.7倍，AIH重叠原发性胆汁性胆管炎患者的死亡率则没有明显升高。AIH患者10年中复发4次或以上或者未达到缓解者与肝相关死亡和肝移植增加有着密切关系[23]。PNPLA3-rs738409纯合子变体GG也是肝脏移植或死亡的预测因子[24]。这些新的研究结果有助于识别AIH患者的疾病进展风险，从而采取积极的治疗措施。

AIH患者中20%～25%表现为急性发作。急性重症AIH可迅速发展为急性肝衰竭，早期识别从而采取合适的治疗对预后有着很大的影响。对急性重症AIH患者应用糖皮质激素治疗，不进行肝移植的患者生存率约为66%。引入糖皮质激素类药物时的国际标准比例(INR)、使用药物第3天时INR的变化水平和胆红素值对进行肝移植或者死亡有着很高的预测价值。急性重症自身免疫性肝炎的生存和预后因素(SURFASA)评分可以预测是否对糖皮质激素药物治疗的反应，评分低于-0.9，对药物治疗有反应的概率高于75%。SURFASA评分在-0.9～1.75不能做出明确的判断。当它>1.5时，死亡或进行移植的概率在85%～100%[25]。SURFASA评分为急性重症AIH的预后和需要采取的措施进行了很好的预测。

5 总结与展望

虽然AIH发病率逐渐上升，但仍存在AIH诊断率低或是在患者发展为肝硬化后才被最终诊断。 目前尚未普遍形成标准化的诊断和治疗体系，诊治非标准化将对AIH患者的预后产生不良影响。随着新型治疗手段的开发和后续药物临床试验地进行，将对未来的临床治疗有指导性意义。