自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征56例中医辨证规律的研究*

肖 倩 谭善忠△ 蒋淑莲 梁重峰 各廷秋 陈小妹

1.南京中医药大学附属南京医院中西医结合科 (江苏 南京， 210003) 2.南京市第二医院

自身免疫性肝炎(AIH)是由自身免疫反应引起的肝脏进行性慢性炎症，表现为汇管区周围肝细胞损害炎症，常伴高γ-球蛋白血症和自身抗体阳性。原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝病,病理特征为进行性非化脓性小胆管炎,最终引起胆汁淤积性肝硬化或肝衰竭。随着医疗技术的不断进步，近年来这两种疾病临床诊断病例有明显增多，发生两者重叠综合征的比例亦明显增加。中医辨证论治AIH及PBC的研究时有报道，但对于AIH-PBC重叠综合征的相关研究则鲜见。本研究从中医辨证的角度分析了56例经肝组织病理检查明确诊断的AIH-PBC重叠综合征患者，旨在探讨其发病特点和辨证规律，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2020年1月于本院住院就诊且临床资料完善的AIH-PBC重叠综合征患者，共56例。其中男11例，女45例，男:女为1∶4.1；年龄21～69岁，平均年龄(52.58±8.24)岁；病程 0～20年，中位数为4年。所有患者多次检查各项血清病毒性肝炎标志物均为阴性，入选患者均否认有饮酒史或曾服用对肝脏有损害的药物史，并排除致肝损害的其他疾病。本研究方案经由南京中医药大学附属南京医院伦理委员会审批(No.2020-LY-kt016)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①西医诊断至少有两项分别符合AIH和PBC的诊断标准[1]，AIH诊断参照国际自身免疫性肝炎小组2008年IAIHG简化诊断标准[2]，PBC诊断参照美国肝病学会制订的诊断标准[3]，AIH-PBC重叠综合征诊断应标准；②经肝组织病理检查明确诊断为AIH-PBC重叠综合征患者。

1.2.2 排除标准 ①单纯PBC或AIH患者；②已发展至肝硬化失代偿期、肝癌者；③合并有乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪性肝病等其他慢性肝病，以及心、脑、肾等其他器官严重原发性疾病者；④不符合纳入标准或资料不全者。

1.3 研究方法

1.3.1 中医证候判别 所有患者均经两位副主任医师以上职称的中医师进行辨证分型，参照《中医诊断学》，采用气血津液辨证和脏腑辨证，分为5种中医证型：①肝郁脾虚证，证见急躁易怒，善太息，体倦乏力，伴或不伴皮肤瘙痒，头身困重， 腹胀，纳差，大便稀溏或干结，舌淡胖，边有齿痕，苔白滑或白腻，脉弦缓；②肝肾阴虚证，证见腰酸腿软，胁肋部隐痛不适，劳累后加重，头晕，两眼昏花，双眼干涩，口干咽燥，五心烦热，伴有耳鸣或耳聋，小便短赤，大便秘结，舌质红，苔少，脉细数；③湿热中阻证，证见巩膜、皮肤黄染，颜色鲜明，胁肋部灼热疼痛，脘腹胀闷，纳差， 恶心呕吐，口干，口苦，口臭，小便黄赤或伴有疼痛，便秘或黏腻不爽，舌质红，苔黄腻；④湿热瘀血证，证见面色晦暗，口干口苦，牙龈出血，皮肤瘙痒，黄疸，乏力，腹胀，小便黄赤，腹腔积液或下肢水肿，肝脾大，舌红或红暗有瘀斑，苔白腻或黄腻，脉沉细或细滑；⑤瘀血阻络证，证见胸胁脘腹胀闷窜痛不适，偶有刺痛、痛有定处，拒按，或情志抑郁、急躁易怒，肌表可见蜘蛛痣或肌表赤缕或腹部青筋外露，舌紫、有斑点，脉弦涩。

1.3.2 病理学检查 当患者ALT<500 U/L时，予以超声引导下肝穿刺检查，取肝组织两条，标本经10%中性甲醛固定、常规制片，经HE染色及免疫组化标志(HBsAg、HBcAg、CD38、CK7胆管上皮、CollenⅣ、EBV等)检测，由本院病理科完成，并分别由两名有经验的病理科医师独立阅片。

1.3.3 影像学检查 每例患者均进行常规腹部超声检查，部分患者根据病情需要行上腹部CT检查或磁共振胰胆管造影检查。

1.3.4 实验室检测指标及方法 自身免疫抗体中抗线粒体抗体(AMA)、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)等采用间接免疫荧光法检测，试剂购自杭州医学实验诊断有限公司；AMA-M2、抗Gp210抗体、抗Spl00抗体采用免疫印迹法检测，试剂购自深圳亚辉龙生物科技有限公司；生化指标检测采用日立7600全自动生化分析仪及配套试剂。所有操作均按照试剂说明书进行。

2 结果

2.1 患者合并症情况 56例患者中有5例合并干燥综合征，2例合并干燥综合征兼糖尿病，1例合并干燥综合征兼自身免疫性甲状腺炎，3例合并糖尿病，1例合并甲状腺功能亢进。

2.2 患者中医辨证分型情况 56例患者中医诊断为黄疸、胁痛和积聚，其中肝郁脾虚证10例(17.8%)，肝肾阴虚证8例(14.3%)，湿热中阻证5例(8.9%)，湿热瘀血证22例(39.3%)，瘀血阻络证11例(19.6%)；湿热瘀血证为AIH-PBC重叠综合征最常见证型。56例患者中面色晦暗32例(57.1%)，皮肤瘙痒22例(39.3%)，黄疸32例(57.1%)， 乏力43例(76.8%)，纳差24例(42.8%)，腹胀26例(46.4%)，便溏或腹泻12例(21.4%)，肝区不适21例(37.5%)，口干15例(26.8%)，眼干13例(23.2%)，小便发黄38 例(58.9%)。

2.3 患者肝组织病理学情况 所有患者均有不同程度的界板炎；14例患者肝脏小叶结构紊乱，并伴有假小叶形成；44例患者存在肝细胞玫瑰花环样改变；40例患者可见淋巴细胞/浆细胞浸润；44例患者表现为不同程度小叶间胆管炎；16例患者肝组织发现淋巴滤泡样结构；8例患者肝组织有淋巴细胞聚集现象；7例患者有胆管消失或破坏；4例患者肝组织病理提示有淤胆或胆栓形成；7例患者有肉芽肿样组织形成。

2.4 不同中医证型患者免疫球蛋白检测情况 不同中医证型患者IgG与Glo均升高，IgA处于正常范围；湿热中阻证患者IgM升高较其他证型患者明显，但其差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 不同中医证型患者免疫球蛋白检测结果比较

2.5 不同中医证型患者AIH相关抗体谱检测情况 56例患者中AMA阳性53例，Sp100阳性2例，ANA阳性50例，抗SS-A抗体阳性5例，抗SS-B抗体阳性3例，56例患者仅有1例患者检出抗平滑肌抗体(ASMA)阳性，大多数患者有抗线粒体抗体(AMA/AMA-M2)阳性或SP100或gp210阳性，4例患者抗线粒体抗体全阴性。不同中医证型患者相关抗体检测情况见表2。

表2 不同中医证型患者AIH相关抗体谱检测结果比较 (例)

2.6 不同中医证型患者肝功能检测情况 见表3。

3 讨论

AIH-PBC重叠综合征发病隐匿，病程缓慢，早期可无任何症状，当出现临床症状后，可归属于中医的黄疸、女劳疸、胁痛、瘕积或臌胀等病证进行施治。本研究56例患者均通过肝穿刺检查再结合其他血清学检查指标后确诊，有腹腔积液及凝血功能差的失代偿期肝硬化患者均未入组，中医诊断病名为黄疸、胁痛及积聚，从辨证角度大致归纳为肝郁脾虚、湿热瘀血、肝肾阴虚、湿热中阻、瘀血阻络五类证候，根据个体差异、病程长短而有所转化和重叠。

观察结果显示，56例患者的病情程度以肝郁脾虚证较轻，多见于疾病早期或稳定阶段，肝功能损害不甚严重，黄疸和肝脾肿大较少；湿热中阻证虽较肝郁脾虚证病情明显加重，TBil、GGT、ALP明显增高，但仍属于临床症状期，未出现明显肝硬化症状；而湿热瘀血证和瘀血阻络证较重，黄疸和肝脾大常见。尤其是湿热瘀血证，ALT、AST、GGT、ALP、TBil的均值最高，反映了肝内胆小管炎症处于活动和进展状态，肝细胞损害明显的特点。肝肾阴虚证患者的肝功能损害虽不严重，但8例患者的病理检查均显示为肝小叶结构紊乱，有假小叶形成， 并伴有不同程度的胆管消失或破环；有2例合并干燥综合征，说明中医的“久病及肾”， 病属晚期。我们临床还发现，部分重叠综合征患者的证候有动态变化的现象，如湿热瘀血证经过一段治疗，可转化为瘀血阻络证或肝郁脾虚证，提示AIH-PBC重叠综合征的中医证候类型并不是固定不变的。

表3 不同中医证型患者肝功能检测结果比较

AIH-PBC重叠综合征并非一个孤立的疾病，很多自身免疫疾病如干燥综合征、自身免疫性甲状腺炎等可以与其合并存在，这种情况下很难判断AIH-PBC重叠综合征是独立疾病抑或是继发于这些自身免疫病，因此，从中医病机而言也是错综复杂，我们认为AIH-PBC重叠综合征属于本虚标实之证，虚实兼见， 多以肝郁脾虚为病变中心，并贯穿于疾病的始终，56例患者中多见乏力、纳差、腹胀、便溏等脾虚的症状即是如此。脾为后天之本，气血生化之源，主运化 水谷精微和水湿。脾虚，运化失职则生化乏源， 水湿内停，而见上述诸症；同时土壅木郁，肝失疏泄， 故胁痛腹胀；湿邪郁久化热，熏蒸肝胆，胆汁外溢肌肤 则成黄疸；病久入络，气滞血瘀，瘀阻面部则面色晦暗，结于胁下为肝脾大之症积；肝郁脾虚和湿热中阻至肝硬化期有所缓解；湿热淤阻或瘀血阻络至肝硬化期明显多见，表现最为突出；湿热瘀血虽为病理产物，但也可作为新的病因， 继续影响气血运行，阻塞肝络，消耗肝血肾精，日久则成为肝肾阴虚之证。这与之前一些单独对自身免疫性肝炎[4,5]及原发性胆汁性胆管炎[6,7]中医辨证规律研究的结果相一致。

总之，AIH-PBC重叠综合征患者的临床证型较为复杂，常表现为虚实夹杂，总体以肝、脾、肾三脏虚损为主，湿热、瘀血之征常相兼出现，因此脾肾正气亏损，湿热瘀血搏结可以视为AIH-PBC重叠综合征的基本病机。由于病例数较少，对AIH-PBC重叠综合征的病因病机仍需进一步收集病例进行探讨，并使用健脾补肾、祛湿化瘀的中药来治疗本病，观察疗效。