乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭湿热瘀黄证与气虚瘀黄证的临床特征分析*

周 超 张 宁 何婷婷 王 葽 张晶晶 付双楠 王 宣 宫 嫚 李 筠

解放军总医院第五医学中心肝病医学部中医肝病科 (北京， 100039)

乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭是临床常见的危重疾病，是我国最常见的慢加急性肝衰竭类型，具有病死率高、内科治疗手段有限等特点[1,2]。中医将其归属“急黄”“瘟黄”等范畴[3]，《黄帝内经》等医籍详细记录了对于该类疾病的认识及特色的治疗方法，围绕“辨证施治”为核心的中医药个体化治疗方案在阻断疾病发生发展中发挥重要作用。两项多中心、大样本、随机对照试验证实中西医结合治疗可以有效降低乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的病死率[4-6]。“辨证施治”的“证”，即证型，是通过传统的“望、闻、问、切”四诊合参总结而来的，是疾病某一阶段呈现的病理特征、病机的高度概括，体现疾病现阶段最核心的问题。不同证型代表疾病的不同表型，一种证型即是某群体在同一疾病状态下具有的共性特征，探索不同证型之间的异同点将有助于判别证型，通过客观标准实现辨证分型。本研究拟对乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭湿热瘀黄证与气虚瘀黄证人群的临床特征进行差异性分析，以寻找两种证型在人口学特征、实验室指标、并发症及细胞因子方面的不同点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 以2012年12月至2014年12月入组重大专项“慢加急性肝衰竭中西医结合治疗方案优化研究”中的乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭湿热瘀黄证或气虚瘀黄证患者为研究对象，共513例，其中湿热瘀黄证384例，气虚瘀黄证129例。所有病例来源于解放军总医院第五医学中心(原解放军第302 医院)、 湖南中医药大学第一附属医院、华中科技大学附属同济医院、湖北省中医院、首都医科大学附属北京佑安医院、中山大学附属第三医院、福建医科大学孟超肝胆医院、成都市公共卫生临床医疗中心、深圳市中医院、广西中医药大学第一附属医院、杭州市西溪医院、上海中医药大学附属曙光医院、首都医科大学附属北京地坛医院、深圳市第三人民医院、上海公共卫生临床中心、天津市第二人民医院、吉林省肝胆病医院及沈阳市第六人民医院等18 家单位。

1.2 诊断标准

1.2.1 慢加急性肝衰竭及分期的诊断标准 参照2012年中华医学会《肝衰竭诊疗指南》[7]。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《黄疸诊疗指南》[8]，由课题组专家委员会共同制定[4]。①湿热瘀黄证。主症：a.起病急骤，身目发黄，尿黄，小便不利或自利；b.皮肤瘙痒，痞满，或口苦泛恶；c.舌苔黄腻或舌质紫暗，瘀斑瘀点，舌下脉增粗延长。次症：a.口渴但饮水不多；b.便秘或大便不调；c.衄血，或皮肤瘀斑；d.胁下痞块；e.舌苔薄白或薄黄或少苔，脉弦滑或弦数或弦。辨证要求：主症3项，或主症2项加次症2项，脉象基本符合。②气虚瘀黄证。主症：a.起病较急，身目发黄，小便色黄，面色晦暗；b.乏力，纳差；c.舌质暗红或淡胖有齿痕。次症：a.腹胀便溏或饮冷则泻，恶心呕吐；b.头身困重，口干不欲饮或口苦；c.朱砂掌，蜘蛛痣，或胁下痞块；d.苔白或白腻或白滑，脉弦或弦滑或沉迟。辨证要求：主症2项，加次症2项，舌脉基本符合。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合慢加急性肝衰竭诊断标准；②有慢性乙型肝炎或代偿期乙型肝炎肝硬化基础疾病者。

1.3.2 排除标准 ①不符合乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭诊断标准；②其他病因(包括自身免疫性、药物性、酒精性、中毒性、寄生虫性)导致的慢加急性肝衰竭；③妊娠或哺乳期妇女；④原发性肝癌患者；⑤合并其他严重的全身性疾病和精神病患者以及难以戒除的吸毒者；⑥抗HIV阳性者；合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨细胞病毒、EB病毒等其他嗜肝病毒感染者；⑦近3个月内曾参加其他临床试验者。

1.4 细胞因子检测与数据管理 73例湿热瘀黄证，35例气虚瘀黄证因缺少标本或标本不合格未能进行细胞因子检测。研究对象签署知情同意后留取血液标本，所有标本均置于-80℃条件下储存，经冷链运输至上海艾迪康检测中心进行批量统一检测。第三方监察机构进行研究数据提取及管理。

1.5 统计学方法 符合正态分布的定量资料采用均数±标准差表示，非正态定量资料采用四分位数表示，定性资料采用例数(%)表示。定量资料组间比较采用t检验(正态分布)或非参数检验(非正态分布)。定性资料采用χ2检验。P<0.05具有统计学意义。采用二元Logistics回归分析两种证型相关的独立影响因素，进入方程的变量依据单因素筛选结果(P<0.01)，运用逐步前进法。所有数据采用SPSS IBM 22.0进行统计。

2 结果

2.1 两种证型患者的人口学特征比较 乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭气虚瘀黄证患者的平均年龄高于湿热瘀黄证(P<0.05)；两种证型患者在性别、民族、吸烟、饮酒、合并糖尿病或高血压病方面差异无统计学意义，见表1。

2.2 两种证型患者的实验室指标比较 见表2。

2.3 两种证型患者的并发症比较 见表3。

2.4 两种证型患者的细胞因子比较 见表4。

2.5 证型相关因素的Logistics回归分析 Logistics回归分析结果显示患者年龄、球蛋白水平、血红蛋白水平是气虚瘀黄证和湿热瘀黄证的独立影响因素。与湿热瘀黄证患者相比较，年龄大、低水平的球蛋白及血红蛋白患者更倾向于气虚瘀黄证，见表5。

表1 人口学特征比较

表2 实验室指标在两种证型患者中的比较

3 讨论

中医将慢加急性肝衰竭的病机归结于“湿、热、瘀、毒、虚”，其病情具有复杂多变的特点[3]。国家重大专项“十一五”、“十二五”为期10年的研究，梳理了乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的证候演变规律，总结出疾病进程中具有多种病理产物相互影响并同时存在的情况，由此确立了两种核心证侯，即湿热瘀黄、气虚瘀黄证[9,10]。临床认为湿热瘀黄证以实证为主，侧重标实，而气虚瘀黄证兼有本虚的表现，两者主要依靠症状及舌苔脉象来判定，具有一定的局限性。对两种证型在症状、舌脉等疾病表型以外的客观数据进行分析，可能有助于临床辩证的客观化。本研究以上述两种证型的乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者为主要研究对象，结果发现气虚瘀黄证人群的平均年龄高于湿热瘀黄证人群；湿热瘀黄证患者的谷丙转移酶、谷草转移酶、谷氨酰胺转肽酶显著高于气虚瘀黄证，提示湿热瘀黄证患者的肝脏炎症更为突出；气虚瘀黄证患者血清球蛋白、血小板计数、血红蛋白含量、红细胞计数显著低于湿热瘀黄证，反映气虚瘀黄证具有一定的机体损耗特点。气虚瘀黄证患者合并有腹水、低钠血症、自发性细菌性腹膜炎的比例显著高于湿热瘀黄证患者，提示气虚瘀黄证人群由于“正气亏虚”易于感受外源性或内源性邪气的侵袭，导致病情生变。对部分病例两证型间的细胞因子进行分析时发现气虚瘀黄证患者的血清IL-4水平高于湿热瘀黄证。上述结果表明乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者的气虚瘀黄证及湿热瘀黄证在年龄、部分实验室指标、并发症等方面存在差异性特征，揭示了两种证型除“望、闻、问、切”四诊资料以外的临床特点的异同点。与湿热瘀黄证相比而言，年龄大、低水平球蛋白和血红蛋白的患者更偏向于气虚瘀黄证，依据上述特点可能有助于临床医师甄别证型。

有研究显示乙型肝炎相关的中医辨证分型与疾病分期、肝纤维化指标、肝脏病理特征、超声血流动力影像均存在一定相关[11-14]，同时也有研究表明部分生化指标或分子标志物可能对于判断乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的中医证候具有一定的参考价值[15,16]，借助蛋白质组学、代谢组学等多种手段可以发现不同证型的表达差异，但从实现证型的客观判断标准的角度而言都存在一定的难度。“见症知证”是中医认识证型的主要方式，在四诊获取症状的基础上融入现代医学的检测指标，可能有助于客观而直接掌握证型，但如何将两者结合需要更加深入的研究。

表3 两种证型患者的并发症比较 例(%)

表4 两种证型患者的细胞因子比较

表5 两种证型的独立影响因素

筛选进入方程的变量包括年龄、谷丙转移酶、谷草转移酶、谷氨酰胺转肽酶、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、腹水、低钠血症、自发性细菌性腹膜炎。

致谢：本研究涉及合作单位及其主要负责人如下。孙克伟，湖南中医药大学第一附属医院；张振刚，华中科技大学附属同济医院；李瀚旻，湖北省中医院；李秀惠，首都医科大学附属北京佑安医院；杨宏志，中山大学附属第三医院；李芹，福建医科大学孟超肝胆医院；王林，成都市公共卫生临床医疗中心；周小舟，深圳市中医院；毛德文，广西中医药大学第一附属医院；过建春，杭州市西溪医院；卓蕴慧，上海中医药大学附属曙光医院；王宪波，首都医科大学附属北京地坛医院；邓欣，深圳市第三人民医院；王介非，上海公共卫生临床中心；曹武奎，天津市第二人民医院；张淑琴，吉林省肝胆病医院；张明香，沈阳市第六人民医院。