多模态超声弹性成像技术联合血清学指标对慢性乙型肝炎肝纤维化程度的诊断价值*

柳 刚 贺 军 申学舟 邵克忠 黄晓斌 陈利民

浙江省温州市中心医院超声科 (浙江 温州， 325000)

慢性乙型肝炎(CHB)肝纤维化程度对肝炎的诊断、分期、治疗、预后判断等方面有着重要作用，肝脏穿刺活检是目前评估肝纤维化程度的“金标准”，但因其有创、患者依从性差且存在一定禁忌证，使其在临床开展明显受限。目前已有许多研究表明弹性成像可用于评估肝脏弥漫性疾病的纤维化程度，但是由于该技术较新，目前对于弹性测量结果的解读及多种方法的比较仍在讨论中。在欧美，AST/ALT(AAR)、AST/PLT(APRI)及FIB-4指数等血清学指标用于评价慢性丙型肝炎及酒精性肝病相关肝纤维化程度[1,2]，而对乙型肝炎相关肝纤维化程度进行评价的研究相对较少。本研究拟使用多模态超声弹性成像技术联合血清学指标对CHB肝纤维化程度诊断价值进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至 2019年12月因CHB来我院就诊的患者，排除禁忌证后行超声引导下肝脏穿刺活检术，判断肝脏纤维化程度者69例，其中男56例，女13例；平均年龄(42.17±13.58)岁。CHB及乙型肝炎肝硬化诊断标准参照2015年更新版《CHB防治指南》，同时排除合并甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎、HIV、CMV、EBV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、脂肪性肝病患者。

1.2 仪器 ①PHILIPS EPIQ7超声仪，配备腹部凸阵探头，自带剪切波弹性成像(SWE)软件；②HITACHI HIVISION Preirus彩超诊断仪，弹性成像L-52线阵探头，具备实时组织弹性成像(RTE)功能并配备弥散定量分析软件；③Roche Modular-P全自动生化分析仪及全自动血细胞分析仪，进行肝功能及血常规检测，主要检测患者外周血AST、ALT、PLT指标。

1.3 检测方法

1.3.1 肝脏超声弹性成像检测 ①SWE检测：嘱患者平卧位，右侧上肢上抬，于右侧第4～5肋间进行二维扫查，二维图像清晰显示后，切换至SWE模式，避开肝脏内粗大管道结构，将弹性成像取样框置于右肝包膜下约1 cm的肝实质，嘱患者屏气，静置3～5 s后取样定量检测，可显示检测区域内弹性杨氏模量均值(SWE，单位kPa)，定帧，存储。同一患者重复测量5次以上，得到该部位模量值数据，计算均值。②RTE检测：嘱患者左侧卧位，抬高右上肢，检查者将探头置于患者右上腹肋间，相当于肝右叶穿刺区域，避开管道结构及肋骨声影，将感兴趣区域置于包膜下约1 cm处，设置面积为2.5 cm×2.5 cm，嘱患者屏气，依靠患者自身心脏的搏动进行弹性成像，当弹性应变曲线呈现稳定周期性波形5个以上时冻结图像，启动组织弥散定量分析软件，在波谷处选取弹性图中感兴趣区域(ROI)中尽可能大的区域进行参数分析，通过软件自动分析可以直接获得反映肝组织硬度的11个相关弹性参数，并以日本丙型肝炎纤维化公式为参考公式，计算出弹性指数(LF Index)，计算3次取平均值。

1.3.2 血清学指标检测 患者生化指标均采用患者入院接受护肝、抗病毒相关治疗当天或前1 d 的检测结果。获得血清学指标后计算，AAR=AST(U/L)/ALT(U/L)；APRI=AST(U/L)/PLT(×109/L)；FIB-4指数=[年龄(岁)×AST(U/L)]/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)]。

2 结果

2.1 不同肝纤维化程度的CHB患者SWE、LF Index和血清学指标的差异情况 见表1。

表1 不同肝纤维化程度CHB患者间SWE、LF Index和血清学指标情况比较

2.2 SWE、LF Index和血清学指标鉴别Ishak纤维化分期是否≥F3的能力 以SWE、LF Index和血清学指标(AAR、APRI、FIB-4)为检验变量，Ishak纤维化分期是否≥F3为状态变量，绘制ROC曲线，见图1； 5种指标对Ishak纤维化分期是否≥F3鉴别诊断的相应参数，见表2。

图1 5种指标鉴别Ishak纤维化分期是否≥F3的ROC曲线

表2 5种指标鉴别Ishak纤维化分期是否≥F3的ROC曲线相关参数

2.3 SWE、LF Index和血清学指标鉴别Ishak纤维化分期是否F6的能力 以SWE、LF Index和血清学指标(AAR、APRI、FIB-4)为检验变量，Ishak纤维化分期是否F6为状态变量，绘制ROC曲线，见图2；5种指标对Ishak纤维化分期是否F6鉴别诊断的相应参数，见表3。

图2 5种指标鉴别Ishak纤维化分期是否F6的ROC曲线

表3 5种指标鉴别Ishak纤维化分期是否F6的ROC曲线相关参数

3 讨论

纤维化是机体对慢性损伤的一种修复反应，是CHB进展至肝纤维化、肝硬化乃至肝癌的病理基础[3,4]。近年来，许多肝纤维化程度的诊断方法及模型(如肝脏组织剪切波弹性成像、实时组织弹性成像技术、AAR、APRI及FIB-4等)的设计与应用将肝纤维化诊断引入一个无创化时代。本研究选择上述诊断方法观察其在单纯CHB肝纤维化程度中的价值。

Bedossa等[5]在研究欧美慢性丙型肝炎及酒精性肝病相关肝纤维化程度时使用METAVIR纤维化分期，并将F2、F4作为临床关注的重要节点，不仅是确定启动抗病毒治疗、肝细胞肝癌监测等的重要依据，也是评价抗病毒治疗疗效的重要指标。而Ishak系统是主要总结自以CHB患者为主的纤维化分期，在病理分期特点上更适合CHB，同时很多病理学学者按照病理表现将METAVIR系统的F2、F4评分转化为Ishak系统的F3、F6[6,7]。所以本研究将所有病理结果分为Ishak≥F3及Ishak=F6两个重要节点。

根据本研究结果，SWE、LF Index、AAR、APRI、FIB-4指数在Ishak纤维化分期≥F3及Ishak=F6均具有良好的鉴别诊断价值。根据5项肝纤维化诊断指标鉴别肝Ishak纤维化分期≥F3的ROC曲线下面积，则SWE诊断正确度最高，诊断临界值为7.600 kPa，诊断敏感性86.7%，特异性87.5%。接下来依次为FIB-4、LF Index、APRI、AAR。鉴别肝Ishak纤维化分期=F6的ROC曲线下面积，仍是SWE诊断正确度最高，诊断临界值为9.050 kPa，诊断敏感性95.5%，特异性87.2%。后面依次为FIB-4、APRI、LF Index、AAR。上述结果显示5项肝纤维化诊断指标均是临床诊断及鉴别诊断慢性乙型肝炎肝纤维化程度的良好评价方法，SWE技术在诊断准确性、敏感性、特异性等方面尤其优于其他技术。

SWE技术是一种能够对组织进行定量及定性分析的最新的剪切波速度成像技术，其基本原理是通过探头高速发射多点聚焦的声辐射力脉冲，产生“马赫圆锥”效应，形成平面剪切波，同时采用超高速的图像处理技术，检测剪切波的传播速度并成像。其在二维超声基础上成像，从而避开肝脏内非目标结构，还能定量检测该区域内的弹性模量值[8]。该技术取样面积较大，能减少取样误差，腹水与肥胖不影响弹性模量值的测量。RTE技术在肝脏中的应用是利用患者自身的心血管搏动使组织受压产生形变[9]。但RTE受操作者主观因素及腹水、肥胖、胆汁淤积等因素影响，与实际结果会出现一定的偏差[10]。

AAR、APRI及FIB-4指标可用来评价慢性丙型肝炎及酒精性肝病相关肝纤维化程度，而是否适合作为预测乙型肝炎相关肝纤维化程度的指标尚有争议[11]。此3种血清学指标主要涉及血生化检查中的AST、ALT以及PLT和患者年龄，本研究入组患者时尽量选择入院接受护肝、抗病毒相关治疗当天或前1 d的血液样本，排除一些药物治疗干扰。但入组的患者都是要准备接受肝活检的CHB患者，而近几年更多的转氨酶正常患者接受肝活检排除“隐匿性早期肝硬化”[12]，所以也存在着入组患者入院率偏倚的可能。此三种血清学指标在鉴别肝纤维化程度的诊断正确度虽没有SWE技术高，但其结果亦随着肝纤维化程度的增加而逐渐增大，与肝纤维化分期均呈正相关，尤其是FIB-4指数诊断准确度较高，提示AAR、APRI和FIB-4指数也是诊断CHB肝纤维化的重要指标。

综上所述，SWE、RTE、血清学指标AAR、APRI、FIB-4指数均是临床诊断及鉴别诊断CHB肝纤维化程度的良好评价方法，SWE技术优于其他技术。