倾向性评分匹配法分析云克对类风湿关节炎患者骨折和跌倒发生率的影响

张玉慧 宋为民 孙莉 樊昀

亳州市人民医院风湿免疫科，安徽 亳州 236800

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性的系统性的自身免疫性疾病，主要临床表现为慢性持续性多个小关节的滑膜炎症所导致的关节肿痛，晚期可以出现严重骨质破坏，甚至关节畸形、功能障碍。我国大陆地区类风湿关节炎的发病率为0.42 %，是常见的风湿免疫性疾病[1]。多项研究已经证实类风湿关节炎患者的骨折风险明显增加[2-3]，而跌倒风险与RA骨折之间存在确切联系。锝[99Tc]亚甲基双膦酸盐注射液(云克)是亚甲基双膦酸与99锝的螯合物，具有抗炎镇痛、免疫调节、抑制破骨细胞活性等多种作用机制，因此推测其对防治类风湿关节炎骨折和跌倒风险可能具有一定作用。因此我们设计了本研究，基于倾向性评分匹配法回顾性分析了长病程的类风湿关节炎患者应用云克对骨折和跌倒发生率的影响。

1 材料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017年3月1日至2019年8月31日就诊于亳州市人民医院风湿免疫科的长病程类风湿关节炎患者，随访至第一次就诊或住院应用云克治疗后1年。根据是否应用锝[99Tc]亚甲基双膦酸盐注射液(商品名：云克，生产企业：成都云克药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20000218)治疗，分为两组，应用云克治疗为治疗组，未应用云克治疗为对照组。纳入标准：①符合1987年美国风湿病学会关于类风湿关节炎RA诊断标准[4]和/或2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟关于类风湿关节炎的分类标准[5]；②年龄18～90岁(包括18岁和90岁)；③病程≥10年；④随访1年。排除标准：①合并RA以外的弥漫性结缔组织疾病，包括系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、多肌炎/皮肌炎、混合性结缔组织病等；②合并恶性肿瘤、重要脏器功能衰竭；③随访期内死亡。

1.2 云克应用方法

云克治疗组在常规抗风湿治疗基础上给予云克治疗。云克由A剂(内含99Tc 0.05 μg)5 mL和B剂(亚甲基双膦酸5 mg、氯化亚锡0.5 mg)5.5 mg组成。A剂为无色澄明液体，B剂为白色冻干粉末，临用前，将A剂于无菌操作条件下注入B剂冻干瓶中，充分振摇，使冻干物充分溶解，在室温下静置5 min，静脉给药。

1.3 FRAX骨折概率计算方法

通过世界卫生组织开发的 FRAX 骨折风险测评系统(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2) 评估近10年骨质疏松性骨折发生概率。输入数据包括临床资料和骨密度(bone mineral density，BMD)检查结果。临床资料包含性别、年龄(如果年龄<40岁则输入40岁，如果年龄>90岁则输入90岁)、体重、身高、既往骨折史(成年后脆性骨折或者外伤引发但健康个体不应发生的骨折)、父母既往髋部骨折史、目前是否存在抽烟行为、服用糖皮质激素(目前正口服糖皮质激素或曾经口服过超过3个月以上波尼松龙每日剂量≥5 mg或同等剂量其他肾上腺糖皮质激素)、是否罹患类风湿关节炎、是否罹患与骨质疏松紧密相关的疾病(I型糖尿病、慢性营养不良或吸收不良、未治疗的长期甲状腺功能亢进症、成年成骨不全症、性腺功能减退或小于45岁的绝经以及慢性肝病)、每日酒精饮用量≥3个单位(相当于285 mL啤酒，30 mL烈酒，120 mL葡萄酒，或者60 mL开胃酒)等信息。如有骨密度(BMD)检测结果，首先选择双能X线吸收测定仪(DXA)的机型，然后输入股骨颈BMD值，如无BMD结果，则不填写。估算患者10年内主要部位骨折和髋部骨折的风险。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 应用PSM分析前后两组患者一般资料

我们共纳入类风湿关节炎患者118例，未应用云克治疗患者即对照组63例，应用云克治疗患者即治疗组55例，平均年龄(60.5±8.8)岁，性别比例男∶女=20∶98，平均BMI为(22.6±3.7)kg/m2，既往脆性骨折史25例占21.19 %，父母骨折史7例占5.93 %，吸烟史12例占10.17 %，激素应用史72例占61.02 %，继发性骨质疏松症15例占12.71 %，酒精应用史16例占13.56 %，骨密度测定26例，平均骨密度T值为-1.42±0.03，10年内FRAX主要部位骨折概率(8.54±5.58)%，10年内FRAX髋部骨折概率(3.79±4.32)%。两组PSM前经统计分析，FRAX主要部位骨折概率和FRAX髋部骨折概率差异具有统计学意义(P<0.05)。以FRAX主要部位骨折概率和FRAX髋部骨折概率差异为协变量，经倾向性评分匹配分析，按照对照组与治疗组1∶1匹配，最终匹配对照组与治疗组各44例。PSM前后两组患者一般资料及FRAX评分见表1。

表1 PSM前后两组患者一般资料及FRAX评分

2.2 PS分布的抖点图与直方图以及PS模型变量的QQ图

倾向性评分分布的抖点图与直方图均表明匹配后云克治疗组与非云克治疗组倾向性评分比较接近，匹配效果较好；倾向性评分模型变量的QQ图表明，匹配后变量FRAX主要部位和FRAX髋部呈正态分布，匹配效果较好，见图1～图3。

图1 PS分布的抖点图Fig.1 Shake point diagram of PS distribution

图2 PS分布的直方图Fig.2 Histogram of PS distribution

图3 PS模型变量的QQ图Fig.3 QQ diagram of PS model variables

2.3 应用PSM分析后两组患者骨折与跌倒发生率比较

88例类风湿关节炎患者，随访1年内出现骨折13例占14.77 %，明显高于FRAX评分，随访1年内出现跌倒14例占15.91 %。对PSM分析后两组骨折和跌倒发生率进行统计学分析发现，治疗组骨折发生率低于对照组(3例 vs 10例，P<0.05)，治疗组跌倒发生率低于对照组(3例 vs 11例，P<0.05)，见表2。

表2 两组患者骨折与跌倒发生率比较[n(%)]

3 讨论

很多类风湿关节炎患者出现骨质疏松和骨量减低，可能与慢性炎症、疾病活动度、糖皮质激素的应用和抗瓜氨酸化蛋白抗体等多种因素相关[6-7]。RA患者骨质疏松性骨折后第一年的累积死亡率为7.8 %，高于普通人群的6.6 %[8]。男性骨质疏松性骨折的标准化死亡率比普通人群高1.4倍，女性则高1.3倍。骨量改变与骨折风险有密切关系，跌倒也是导致RA骨折的重要因素[9]。很多研究表明跌倒风险与RA骨折之间存在确切联系。RA患者跌倒风险增加可能继发于肢体协调能力、肌肉力量、平衡能力和多关节疼痛。针对类风湿关节炎骨折的防治措施包括患者健康教育、减少跌倒、减少肾上腺糖皮质激素用量、控制炎症、补充适当的钙和维生素D以及必要时给予双膦酸盐等药物。这些措施具有一定成效，但仍然缺乏明显治疗效果。西班牙一项17年的研究发现，尽管类风湿关节炎疾病活动度得到控制，骨质疏松药物临床应用，仍然阻挡不了类风湿关节炎髋部骨折发生率的增长，无论在男性还是女性[3]。

类风湿关节炎骨折发生率明显升高，其不仅仅与骨质疏松和骨量减低有关，因此不能单纯以骨密度检测来衡量骨折风险。目前对于骨折风险的评估应用较普遍的就是世界卫生组织所推荐的FRAX骨折风险测评系统，包括了性别、年龄、BMI、既往骨折史、既往父母髋骨骨折史、目前抽烟行为、糖皮质激素服用、是否罹患类风湿关节炎、继发性骨质疏松症、每日酒精摄取量≥3个单位和骨密度等信息，能够预测未来10年发生主要部位骨质疏松性骨折和髋部骨质疏松性骨折的风险。多项研究表明FRAX评估系统能够较好评估类风湿关节炎骨折风险，尤其是联合BMD可以更准确评估骨折风险[10-12]。因此本研究为了更好控制混杂因素，纳入FRAX评分系统中的临床项目和BMD等指标进行倾向性评分匹配分析，观察云克治疗对类风湿关节炎骨折发生的影响，然而在本研究中我们仍然可以看到，类风湿关节炎骨折发生率要高于FRAX评分系统。

本研究发现云克对于类风湿关节炎骨折和跌倒发生均具有一定防治作用，其作用机制并不十分清楚。云克有效组分包括微量元素99Tc和亚甲基双膦酸盐(methylene diphosphonate，MDP)，99Tc经过氯化亚锡还原后，与亚甲基双膦酸盐形成螯合物(99Tc-MDP)。MDP还可以抑制前列腺素(prostaglandin，PG)产生，具有一定的抗炎镇痛作用。云克能够抑制炎性细胞因子白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)，从而控制炎症，延缓病变发展和骨质损害[13-15]。99Tc-MDP可以改善骨小梁指标和骨皮质厚度，抑制破骨细胞活性，改善糖皮质激素诱导骨质疏松[16]。亚甲基双膦酸盐(MDP)对金属离子有较强的螯合能力，可以抑制破骨细胞的活性，降低金属蛋白酶活性，阻止胶原酶分解破坏关节软骨。云克能够降低类风湿关节炎患者血清I型胶原氨基末端肽水平，抑制类风湿关节炎患者的骨量丢失[17]。在人体内亚甲基双膦酸盐可以通过结合羟基磷灰石结晶，吸附于骨骼中的羟基磷灰石晶体表面，达到阻碍破骨细胞与骨矿化物相接触，发挥很强的抗骨吸收能力。99Tc-MDP可能通过降低核因子κB受体激活剂(receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK)表达，促进骨保护素(osteoprotegerin，OPG)及核因子κB受体激活剂配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)表达，起延缓关节破坏的作用[18-19]。除此之外，MDP还可以抑制外周血核细胞向破骨细胞分化，并且该抑制作用随浓度增加而增强，从而保护骨质[20]。

综上所述，云克对于类风湿关节炎骨折防治作用可能是基于上述多种作用机制的共同效果。但是由于本研究为回顾性临床研究，云克防治类风湿关节炎骨折和跌倒发生尚需进一步大样本随机对照临床试验长期随访来验证，其作用机制及作用通路亦有待于进一步研究来阐明。