理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定型心绞痛的临床研究

王 磌 吴宗贵 毕育学 于 宁 王晓峰

1.山东省立第三医院心血管内科，山东济南 250031；2.海军医科大学附属长征医院心血管内科，上海 200003；3.西安交通大学医学院，陕西西安 710061；4.贵州益佰制药股份有限公司医学部，贵州贵阳 550008；5.新疆医科大学附属中医医院心内科，新疆乌鲁木齐 830099

近年来心血管病患病率持续上升高于其他疾病[1]。心肌缺血引发心绞痛，静息休息或口服硝酸甘油一定程度上可以缓解[2]。西药治疗冠心病具有显著疗效，但往往伴有毒副作用。稳定型心绞痛在现行中医诊疗标准中属于胸痹心痛、真心痛的范畴[3-4]，临床发现中药及中成药治疗冠心病具有一定的优势[5-6]，疗效显著，副作用小。

理气活血滴丸是民族药大果木姜子（苗药）与三味中药（冰片、川芎、薤白）制成，具有芳香温通的功效，又可理气活血，兼具行气止痛之功效。有研究报道[7-10]可增加离体的小鼠心脏的冠脉流量、减慢心率、降低心肌收缩力，使小鼠缺氧存活时间延长，缓解小鼠疼痛，使既往痛阈值提高，改善左心室功能及抑制心肌细胞凋亡等作用。另有报道显示[11-12]单独使用理气或与其他药物联合对慢性稳定型心绞痛有很好的治疗和预防作用。为进一步探讨理气活血滴丸在临床使用中的安全性和有效性进行试验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016年3月至2017年8月选取山东省交通医院收治的185例年龄40岁及以上的患者，符合《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南（2007）》[13]冠心病慢性稳定型心绞痛（一段时间内心绞痛发作的疼痛程度、次数、原因等没有显著变化）诊断，且满足以下三个条件之一：既往有心肌梗死病史的诊断，同时合并有心电图异常，即ST-T段改变；既往曾做过冠脉造影/CTA（CT血管成像），结果提示有不少于一支的冠脉管腔狭窄，程度＞50%；或者有过放射性核素检查，检查结果为冠心病。血常规、肝肾功能要满足一定要求；同时排除患有严重心肺功能疾病或合并会干扰疗效判断的其他疾病的患者。

研究方案经医院伦理委员会研究批准，研究过程和研究人员遵守赫尔辛基宣言和《药物临床试验质量管理规范（GCP）》。所有患者自愿签署知情同意书。

1.2 方法

患者口服理气活血滴丸（贵州民族药业股份有限公司，国药准字Z20120037，规格：25 mg/丸，90 丸/盒），10 丸/次，3 次/d，疗程为4 周。可以同时服用其他冠心病心绞痛的基础治疗用药。但不允许服用经CFDA（国家食品药品监督管理总局）批准的含有治疗心绞痛或冠心病适应证的中成药。

1.3 疗效评价指标

参照《中药新药临床研究指导原则（2002）》[14]。

1.3.1 心绞痛症状疗效 研究治疗期记录受试者发作诱因，分析对比用药2周后即（14±3）d和4周后即（28±3） d的结果。疗效指数计算方法为治疗前、后积分之差与治疗前积分的比值。总疗效用总积分评价，总积分为疼痛程度积分与发作次数积分和持续时间积分之和。疗效判定标准（总疗效/单项疗效评分）分为以下四项：显效，症状消失或基本消失，总分下降不少于70%；有效，症状明显减轻，评分下降不少于30%但不超过70%；无效，症状基本无改善，评分下降值在30%以内；加重，症状加重，且总分增加。总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2 心电图疗效 对比受试者筛选期与用药4周末即第（28±3）天心电图的检查结果，评价标准如下。①显效：恢复至“大致正常”/“正常”；②有效：用药后心电图的S-T段的降低，未恢复至“正常”但回升0.05 mV以上，主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者），或平坦变直立，房室或室内传导阻滞有所改善；③无效：心电图与疗前基本无异；④加重：S-T段与疗前相比降低0.05 mV以上，主要导联倒置T波加深（达25%以上），或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，出现异位心律，和房室或室内传导阻滞。总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.3 硝酸甘油停减率 分析对比用药后2个时间点2周末即（14±3）d与4周末即（28±3）d硝酸甘油停减情况，具体为：未用；停药；减量：疗后疗前相比服用量减少至少50%；不变：疗后用量减少少于一半。停减率计算方法为疗后停减例数与疗前用药例数比值。

1.4 安全性评价

研究分为筛选期，治疗期和随访期。筛选期从签署知情同意书开始算起，到确定符合入组条件发放研究用药，最多 7 d，记为筛选期（-7 ～ 0 d）。治疗期为发放用药后的1 ～ （28±3） d。筛选期（-7 ～ 0 d），即治疗2、4周末：一般体检项目；筛选期（-7 ～ 0 d），即治疗4周末第（28±3）天分别检测1次血、尿、便常规化验，肝（谷丙转氨酶）、肾功能（尿素、肌酐）检查；随时记录全身反应。

1.5 生活质量评估

使用美国西雅图心绞痛生活质量问卷在2个时间点[筛选期即（-7 ～ 0 d）、治疗4周末即第（28±3）天]对受试者评估分析。

1.6 统计学处理

本研究采用SPSS 22.0进行统计分析。均数的比较用t检验、方差分析。中位数的比较，采用两组或多组比较的秩和检验。计数资料和等级资料用构成比指标或频率指标描述。率的比较，分别采用χ2检验、Fisher精确概率法检验；等级资料的假设检验采用两组或多组比较的秩和检验。所有统计检验均采取双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组情况

全分析集（full analysis set，FAS）：是指至少服用过一次理气活血滴丸，同时记录了服用理气活血滴丸后评价的所有数据。符合方案集（per-protocol set，PPS）：按方案规定完成研究用药的治疗、没有严重的方案偏离，同时完成所有疗效评价内容的数据。安全性数据集（safety set，SS）：至少服用一剂理气活血滴丸并有服药的安全性评价数据。本研究入组病例185例，FAS集183例，PPS集153例，SS集185例。

2.2 基本资料

对受试者基本情况统计描述，包括年龄、性别、民族和婚姻情况、吸烟史和病程等疾病情况。平均年龄为（63.05±8.49）岁，平均戒烟时间为（81.59±102.5）个月，平均病程为（26.44±45.92）个月。见表1。

表1 定性指标的统计描述

2.3 疗效评价

2.3.1 心绞痛症状 ①心绞痛症状总疗效：治疗2周，显效11例，有效41例，总有效率为30.41%，治疗4周，显效73例，有效46例，总有效率为69.18%（表2）。各分层因素：年龄、吸烟、合并疾病（高胆固醇血症、高血压、糖尿病）及合并用药（硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类、阿司匹林、降糖药物）对疗效评价没有影响。②单项心绞痛症状。心绞痛疼痛程度：治疗2周，显效11例，有效24例，总有效率为20.40%，治疗4周，显效73例，有效19例，总有效率为53.40%。心绞痛发作次数：治疗2周，显效11例，有效47例，总有效率为57.30%，治疗4周，显效75例，有效47例，总有效率为70.90%。心绞痛持续时间治疗2周，显效11例，有效67例，总有效率为45.60%，治疗4周，显效73例，有效54例，总有效率为73.80%。治疗4周后与治疗2周后的心绞痛总疗效和单项症状的总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同时间点心绞痛症状和心绞痛单项症状疗效及比较[n（%）]

2.3.2 心电图疗效 治疗4周，显效12例（11.11%），有 效 20例（18.52%），总 有 效 率 为39.63%（32/108）。例数小于FAS集是因为有患者在访视（门诊回访）时漏做心电图或者中途退出（自愿或者因为不良反应）。

2.3.3 硝酸甘油停减率 治疗2周，停药5例、减药2例，硝酸甘油停减率为70.00%（7/10），治疗4周末，停药6例、减药3例，硝酸甘油停减率为90.00%（9/10）。但4周末硝酸甘油减停与2周末比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 硝酸甘油停减情况（FAS集，n=171）

2.4 不良事件

治疗及随访期，共发生不良事件30例（16.22%），可能与药物有关的17例（9.19%）。发生严重不良事件1例，为受试者发生高血压3级不良事件导致住院，停用药物后症状消失，无法判断与理气活血滴丸的关系。结束用药后，所有不良事件均恢复正常。

2.5 生活质量评价

总积分等6个方面，治疗前后均有统计学意义（P均＜0.001）。见表4。

治疗4周后例数小于筛选期是因为有患者在访视（门诊回访）时漏填生活质量问卷，或者中途退出（自愿或者因为不良反应）。

2.6 用药依从性

185例受试者中，全部服用者150例（81.10%），偶 尔 漏 服 者 12例（6.50%），7例 有 1/3未 服 用（3.80%），16例有1/2以上未服用（8.60%）。未能完成用药13例者中，8例（61.50%）是因为忘记，1例（7.70%）是由于不良反应，而4例（30.80%）是由于其他原因。

2.7 随访

完成180 d随访的共计185例，其中有6例进行了介入手术，29例有再住院的情况，未发生死亡、急性心肌梗死、溶栓、搭桥和心力衰竭的情况。

3 讨论

Ⅱ、Ⅲ期研究结果表明[15-16]理气活血滴丸在改善心绞痛、心电图症状，降低硝酸甘油的用量方面疗效十分显著，与复方丹参滴丸相当。而本研究的结果显示，心绞痛症状疗效方面，总有效率，治疗2周为30.41%，治疗4周为69.18%；心绞痛疼痛疗效的总有效率，治疗2周为20.40%，治疗4周为53.40%；心绞痛发作次数疗效的总有效率，治疗2周为57.30%，治疗4周为70.90%；心绞痛持续时间疗效总有效率，治疗2周为45.60%，治疗4周为73.80%。心电图疗效，服药4周后为39.63%，硝酸甘油停减率治疗4周为90.00%，治疗2周为70.00%。治疗4周的结果均优于治疗2周的结果，提示理气活血滴丸疗效与服药的疗程相关，疗程越长，疗效越好。林建华等[17]研究表明，8周疗程，理气活血滴丸联合西药基础治疗的总有效率为92.50%；钱春红等[18]报道，理气活血滴丸联合曲美他嗪和常规基础治疗用于治疗冠心病的总有效率为90.38%，田思强等[11]应用理气活血滴丸联合曲美他嗪的总有效率为95.65%。与本研究结果略有差异，可能是上述研究用药时间长或纳入年龄低于40岁或入组例数少有关，也可能与同期的冠心病基础治疗所用的西药有关，也提示理气活血滴丸疗效与用药的时间相关，或者伴随使用的冠心病基础治疗用药与理气活血滴丸有一定的协同作用[19]。

研究及随访期间，共发生不良事件30例，其中与药物可能有关不良事件17例。严重不良事件1例，为受试者发生高血压3级不良事件导致住院，停用药物后症状消失，无法判断与研究用药的关系。目前所发表的文献上理气活血滴丸所导致的不良反应基本为皮疹和消化道不适[12，17，19]，与Ⅱ、Ⅲ期临床试验的结果相符，暂无理气活血滴丸导致严重高血压的相关报道。治疗结束后，所有不良事件均恢复正常。提示理气活血滴丸安全耐受性较好。生活质量方面，治疗后和治疗前相比有差异，提示理气活血滴丸可以改善心绞痛者的生活质量。

表4 受试者生活质量问卷疗前疗后得分比较（，SS）

表4 受试者生活质量问卷疗前疗后得分比较（，SS）

项目 n 平均值（images/BZ_15_1937_2356_2015_2396.png） 最小值 最大值 95%可信区间 假设检验下限 上限 t值 P值生活质量总积分 筛选期 185 67.94±7.78 49.00 88.00 67.94 66.81 -16.180 0.000治疗4周 172 73.29±8.06 49.00 95.00 72.08 74.50躯体活动受限程度 筛选期 185 33.52±5.70 21.00 53.00 33.52 32.70 -5.030 0.000治疗4周 172 34.32±5.64 21.00 53.00 33.47 35.17心绞痛稳定状态 筛选期 185 3.01±0.49 1.00 5.00 2.94 3.08 -21.040 0.000治疗4周 172 4.41±0.76 1.00 5.00 4.30 4.53心绞痛发作情况 筛选期 185 8.24±1.71 4.00 10.00 7.80 8.49 -15.270 0.000治疗4周 172 9.62±1.82 4.00 12.00 9.35 9.90治疗满意程度 筛选期 185 15.48±1.44 9.00 21.00 15.27 15.68 -7.960 0.000治疗4周 172 16.48±1.87 12.00 20.00 16.20 16.76疾病认知程度 筛选期 185 7.69±1.17 4.00 11.00 7.52 7.86 -10.170 0.000治疗4周 172 8.45±1.14 5.00 11.00 8.28 8.62

有研究[25]显示理气活血滴丸与冠心病基础治疗用药之间有一定的协同作用。因本研究未限定具体的伴随用药，伴随用药多，无法具体评估理气与治疗冠心病的西药之间的协同作用。对于理气与哪种或哪几种冠心病基础治疗用药联用疗效更好，尚需要大样本的临床研究来确证。

本研究结果表明，理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定型心绞痛的疗效显著，可改善临床症状，减少心绞痛发作次数，改善心电图，安全性良好，同时可改善生活质量，是治疗冠心病慢性稳定性心绞痛的较优选择之一。