宫腔粘连诊断及发病机制的研究进展

王 娜，范艳艳，徐 文，王丽娜

(吉林大学第一医院 妇产科,吉林 长春130000)

宫腔粘连(Intrauterine Adhesion，IUA)是多种原因导致子宫内膜基底层受损，子宫腔或宫颈不同程度粘连或闭塞。主要病理学变化是子宫内膜纤维瘢痕化。临床表现包括月经量减少、闭经、周期性腹痛、不孕以及妊娠后胎盘植入等。随着人工流产数量的增加，诊断方法的进步，IUA 患病率正逐渐上升。本文就有关IUA的临床发病机制、诊断标准、辅助检测手段等方面的研究进展做一综述，旨在加强和提高对该病的认识，避免过度的诊疗，改善患者的生育质量。

1 IUA发病原因及机理

1.1 创伤与感染

据统计，大部分IUA发生在妊娠相关刮宫术后。创伤引起的缺血缺氧，使上皮细胞及间质细胞再生障碍，可能是IUA发生的主要诱因。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被认为是血管生成过程中的关键调节因子[1]。一项研究显示，随着IUA程度的加重，VEGF表达逐渐增强，表明了子宫内膜血管的破坏程度与粘连程度呈正相关[2]。感染对宫腔粘连形成的作用目前仍无准确定论，但女性生殖器结核在无创伤IUA 患者中所占比例较高，是导致月经失调和不孕的重要原因。

1.2 子宫内膜纤维化

IUA主要病理学变化是子宫内膜纤维化及瘢痕形成，经研究发现多种促进和降解组织器官纤维化的因子与其密切相关，如转化生长因子-β1(transforming growth factor-1，TGF-β1)[3]、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)[4]、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor)[5]、Smad3[6]、去整合素-金属蛋白酶-15(a disintegrin and metalloprotease-15，ADAM-15)及ADAM-17[7]等。TGF-β1是一种促进细胞外基质(ECM)分泌，并诱导上皮间充质细胞转化(EMT)的有效促生长因子，被认为是最强的纤维化因子，它与其他炎性因子相互作用，成纤维大量增生，同时抑制基质金属蛋白酶，使 ECM 降解失常[8]。多种信号通路也参与了纤维化的形成，如 Hippo 信号通路[9]、TGF-β 信号通路，与子宫内膜纤维化关系密切。

1.3 雌激素与雌激素受体异常

子宫内膜受损后，雌激素水平下降，血管的破坏致使雌激素无法与其受体结合。此时，子宫内膜的雌激素受体增多，研究显示雌激素受体在宫腔粘连中高表达且与粘连程度呈正相关[10]。另有研究显示，雌激素可通过对 TGF-β1和MMP-9[11]等因子的调控，促进上皮细胞的增生、迁移及新生血管生成，促使子宫内膜的修复。

1.4 干细胞数量和分化异常

近些年研究显示，IUA可能与子宫内膜干细胞的损伤和缺失关系密切。当子宫内膜基底层受损时，干细胞出现数量缺失和功能受损，导致子宫内膜腺上皮的修复受损，内膜纤维瘢痕化[12]。有学者证实在子宫内膜中存在自我更新、高度增殖、有多分化潜能的干细胞或祖细胞[13]，比如骨髓来源的干细胞、间充质干细胞。因而推测子宫内膜中干细胞的数量或功能异常很可能是 IUA 发生的重要原因。干细胞疗法也将有望成为治疗 IUA最有效的方法。

2 IUA的诊断

2.1 IUA的诊断方法

2.1.1子宫探查术 对高度怀疑IUA的患者，可用探针进行检查，因属于“盲探”，重复性和直观性均较差，可信度因术者而异，临床已较少应用。

2.1.2子宫输卵管碘油造影(HSG) 在宫腔镜出现之前，因能同时了解宫腔形态及输卵管情况，在IUA诊断与研究中应用较为普遍，但诊断IUA假阳性率高[14]，且不能显示造成充盈缺损的原因，渐渐被人遗忘。

2.1.3阴道B超(TVS) 是一种易行的非侵入性诊断技术，简单、无创，可测量子宫内膜厚度及内膜下血流，且三维超声的介入大大提高了其敏感度，临床上多用来诊断宫腔疾病。

2.1.4子宫声学造影(SHSG) 弥补了阴道B超检查特异度低的缺憾，液体的注入使子宫腔被扩张，增加了对照，使宫内的结构可以观察的更清楚。但在宫颈粘连或宫腔闭锁的患者中应用受限。

2.1.5高频微型探头宫内超声(IUS) 清晰度比TVS更高，对子宫内膜、子宫内膜息肉、宫腔粘连等均可清晰描述，但这种高频探头的光束穿透深度使其只能局限于异常区域，且这种侵入性操作需无菌环境，故只能作为IUA诊断的一个补充。

2.1.6宫腔镜检查(hysteroscopy) 可以直视下观察是否有宫腔粘连以及宫腔粘连的部位、类型和程度，在诊断的同时可进行治疗，现已被公认为诊断IUA的金标准。

2.1.7MRI 用于宫颈管完全闭塞的患者，可明确粘连带以上的宫腔情况。因耗时、耗资，2017年美国妇科宫腔镜协会联合欧洲妇科内镜协会[15]指出：MRI已经不用于IUA的诊断。

2.2 IUA的分类

由于IUA在各国的发生率差异较大，目前国际上尚无统一分类标准。现有的国际IUA分类均是建立在宫腔镜检查结果的基础上，总结临床中常用的分类标准如下：

表1 1988年美国生殖学会(AFS)对IUA的评分标准[16]

表2 2015年中华医学会妇产科学分会对IUA进行诊断分级评分标准[17]

虽然AFS的IUA评分标准目前应用广泛，但中国IUA诊断分级标准这一分类方法也会被越来越多的人认可。中国的IUA评分标准，是综合国外标准，并结合中国实际国情制定的分类体系，内容客观全面，有很好的临床推广及科研价值，随着辅助生殖技术的发展，相信越来越多的有生育要求的IUA的患者会得以更佳的诊断和治疗。

3 IUA的治疗

IUA治疗方式为手术治疗和术后辅助治疗,宫腔镜下粘连松解术是目前治疗的标准术式。术后放置宫内节育器、球囊、药物治疗、应用生物屏障等方法，尽管已被广泛应用，但对于中重度宫腔粘连术后再次粘连仍难以达到理想的预防效果。近年来新兴的宫内植入羊膜、羊膜组织工程材料、干细胞有望成为治疗及预防宫腔粘连的新途径。

4 小结

IUA的发病率正逐年上升且复发率高，带来的问题对女性生殖影响很大。首先是不孕，其次是经治疗后怀孕带来的产科风险，已成为妇产科的一大难题，所以在IUA发生前应尽最大努力进行预防。考虑到与妊娠相关的刮宫术术后的发病率最高，应尽量避免此类手术，可能会降低发病率。在辅助治疗方面，应避免单一应用某种治疗方式，联合治疗效果更佳。宫腔镜的出现、宫内支架的使用、生物屏障的覆盖及药物的治疗，虽然提高了妊娠和治疗成功率，但由于复发率高，我们必须寻找减少新粘连形成的方法。天然生物膜、干细胞的移植等新的方法，是值得进一步探索的领域。