半夏白术天麻汤联合血府逐瘀汤治疗高血压合并高脂血症临床疗效的Meta分析

心血管疾病是导致死亡的主要原因，占死亡人数的近1/3[1]，高血压及高脂血症均是心血管疾病的主要病因及危险因素，当高血压和高脂血症并存时，心血管疾病的风险大大增加[2-3]。流行病学研究显示，高血压合并高脂血症(hypertension-hyperlipidemia，HTN-HLP)是美国医疗保险受益人中最常见的慢性疾病组合，中老年病人经常并发高血压和高脂血症，在65岁以上的病人中，男性占56%，女性占44%。我国至少23.2%的成年人患有高血压，41.9%的成年人患有高脂血症[4-7]，HTN-HLP对于全球的公共卫生造成了极大的负担。

高血压是指收缩压或(和)舒张压升高的疾病，是心血管疾病、肾衰竭和过早死亡的已知危险因素[8]。高脂血症是以血清高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)降低或血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)升高为主要表现的脂质代谢紊乱疾病[9]，TC与HDL-C的比值与冠状动脉危险性之间存在分级关系[10]。研究表明，HTN-HLP可导致冠状动脉内皮功能障碍并损害内皮依赖性血管舒张及脑、视神经血流的自动调节功能[11]。因此，同时控制血脂和血压是一个值得临床关注的问题。目前，临床常用降压药物及他汀类药物进行治疗，然而传统的治疗方案存在依从性差、常引起不良反应等问题[12-14]。不仅如此，一些用于治疗高血压的药物会引起新陈代谢的改变，从而导致胰岛素抵抗加重，血脂异常更加明显[15]，这使得HTN-HLP病人的血压、血脂无法达到理想状态。尽管药物的开发不断取得进展，但世界范围内的流行比例表明，有必要寻找新的、强有力的治疗方法[16]。

补充和替代药物(complementary and alternative medicine，CAM)在心血管疾病病人中越来越流行和频繁使用，在西方国家大约有65%的病人在使用某种形式的CAM[17-18]。中医药作为CAM的重要组成部分，在临床实践中得到了广泛的认同和应用。中医药具有不良反应少、辨证分型、疗效稳定、持续时间长、可全面调节、无明显药物依赖等优点，是一种潜在的治疗方法。半夏白术天麻汤和血府逐瘀汤作为经典的中医方剂，具有化痰息风、健脾祛湿、活血化瘀及行气止痛的功效，常用来治疗原发性高血压、高脂血症、冠心病等常见疾病[18-19]。临床研究显示，半夏白术天麻汤联合血府逐瘀汤(BX+XF)对于HTN-HLP病人有很好治疗效果，不仅能控制血压，还能改善高脂血症，并且不良反应较少[20]。但是对于BX+XF治疗HTN-HLP的安全性及有效性缺乏系统评价。因此，本研究通过收集BX+XF治疗HTN-HLP的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，并对其进行Meta分析，以期为临床治疗提供可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究对象为HTN-HLP的病人，诊断标准参照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[21]及《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[22]；②治疗组给予BX+XF；③对照组给予西药治疗；④结局指标为临床总有效率(符合2002年《中药新药临床研究指导原则》[23]中对于高血压及高脂血症疗效判定的标准)、中医证候积分、血压、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C等)及不良反应等；⑤研究类型优先选择国内外公开发表的RCT，发表语种不限。

1.2 排除标准 ①综述类文献、基础研究、文献挖掘类研究、病例报告、流行病学研究、经验总结、会议论文及研究对象为健康人的研究；②伴随严重的心、脑、肾等其他疾病的研究；③设计方案不清晰或数据不全会影响最终分析结果的研究；④伴随其他中医治疗的研究(如针灸、穴位贴敷、推拿等)；⑤重复发表文献。

1.3 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普期刊网(VIP)、万方数据库(WanFang Data)、临床实验注册中心、PubMed、EMbase、The Cochrane Library，收集从建库至2020年4月6日的相关文献。检索谷歌学术、百度学术等其他检索途径作为对文献进行补充。中文采用主题词检索，检索词包括半夏白术天麻汤、血府逐瘀汤、高血压、血压、血压升高、高脂血症、血脂或血脂异常等。英文检索采用主题词与自由词相结合的方式，主题词包括“Banxia baizhu tianma decoction”“Xuefu zhuyu decoction”“hypertension”“hyperlipemia”等，自由词包括 “blood pressure，high”“hyperlipemias”“banxia baizhu tianma tang”“Xuefu zhuyu tang”等。

1.4 数据收集与提取 由2名研究人员根据纳入与排除标准对文献进行筛选及资料提取，如出现分歧，则与第3名研究者商议决定。收集和提取的文献内容：①基本信息，包括作者、发表年份等；②研究信息，样本量、性别、年龄、病程、干预措施、疗程、结局指标及随机序列、盲法等偏移风险评价的要素。

1.5 质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版偏倚风险评估工具对纳入研究进行风险评价[24]。主要从选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚这6个方面7部分内容评估，并按照“低偏倚风险”“不清楚”和“高偏倚风险”对其进行评价。并使用Jaded评价量表，从随机序列的产生、随机化隐藏、盲法及撤出方面对纳入研究进行评分。由2名研究人员独立完成纳入研究的方法学质量评价，如出现分歧则与第3名研究者商议裁定。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对数据进行分析。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)，连续型变量采用均方差(mean deriation，MD)，并计算95%置信区间(CI)及双侧P值，当P<0.05时，则差异有统计学意义。结合I2检验来判定异质性[25]，当P>0.1且I2<50%则异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1或I2≥50%，则异质性较大，采用随机效应模型进行合并，通过敏感性分析寻找导致异质性的潜在原因。若纳入研究大于10篇，则采用漏斗图识别发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过检索数据库及其他途径，共检索出70篇文献，均为中文文献。经过查重、初筛及复筛后最终获得7篇文献[26-32]，发表年限为2017年—2019年，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的7项研究[26-32]均为RCT研究，共纳入653例病人，对照组324例，治疗组329例。其中5项研究[26-27，30-32]报道了收缩压及舒张压的对比，5项研究[26-27，30-32]对血脂的改善情况进行了报道，4项研究[27-29，32]报道了临床总有效率。3项研究[27-28，30]报道了不良反应，其中1项研究[27]明确说明对照组及治疗组未出现不良反应事件。纳入研究基本特征见表1。

2.3 方法学质量评价 纳入的7项研究中，除2项研究[29-30]外，其余均描述了具体的随机方法，但未描述分配隐藏的方法；7项研究均未描述对照组安慰剂及盲法，研究人员经过讨论，认为结局可能受盲法缺失的影响；7项研究的结局数据均未出现脱落和缺失。1项研究[26]中治疗组未描述干预药物的批号，2项研究[26-31]未报道干预时间，研究人员认为可能出现报道偏移，其余研究无报道偏移和其他偏移。根据Jaded评价量表，2项研究[29-30]评分为2分，5项研究[26-28，31-32]评分为3分。纳入研究的质量评价结果为中低质量的RCT。详见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 有4项研究[27-29，32]报道了临床总有效率的结果，涉及324例病人，其中对照组162例，治疗组162例。异质性检验结果显示P=0.84，I2=0%，认为纳入研究的异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=4.54，95%CI(2.02，10.20)，P=0.000 3]。详见图3。

根据治疗组是否与西药联合使用行亚组分析。治疗组联合西药使用有2项研究[27-28]，异质性检验P=0.45，I2=0%，纳入研究的异质性较小，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：治疗组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.84，95%CI(1.15，11.96)，P=0.03]。治疗组未联用西药的有2项研究[29，32]，异质性检验P=0.84，I2=0%，异质性较小，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：治疗组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=5.39，95%CI(1.74，16.66)，P=0.003]。详见图4。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究的质量评价

图3 两组临床总有效率比较的森林图

图4 两组临床总有效率比较亚组分析的森林图

2.4.2 血压 纳入文献中有5项研究[26-27，30-32]报道了血压结果，有1项研究[27]使用的是BX+XF联合西药作为治疗组，故剔除该项研究。

2.4.2.1 收缩压 4项研究[26，30-32]的异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=100%，存在较大异质性，经过敏感性分析发现，剔除2项研究[26，32]后，异质性有所降低(P=0.005，I2=87%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示：治疗组收缩压较对照组更低，差异有统计学意义[MD=-8.80，95%CI(-13.89，-3.71)，P=0.000 7]。详见图5。

图5 两组收缩压比较的森林图

2.4.2.2 舒张压 4项研究[26，30-32]的异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=98%，存在较大异质性，剔除2项研究[26，32]后异质性有所降低(P=0.002，I2=90%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示：治疗组舒张压较对照组更低，差异有统计学意义[MD=-1.12，95%CI(-2.02，-0.22)，P=0.01]。详见图6。

图6 两组舒张压比较的森林图

2.4.3 血脂 有5项研究[26-27，30-32]报道了LDL-C、HDL-C、TG及TC的结果。纳入研究中，1项研究[27]使用的是BX+XF联合西药作为治疗组，剔除该项研究。

2.4.3.1 LDL-C 4项研究[26，30-32]的异质性检验结果显示P=0.21，I2=33%，认为纳入研究的异质性较小，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：治疗组LDL-C低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.48，95%CI(-0.61，-0.36)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组LDL-C比较的森林图

2.4.3.2 HDL-C 4项研究[26，30-32]的异质性检验结果显示P<0.000 01，I2=95%，存在较大异质性。经敏感性分析发现剔除1项研究[30]后异质性明显降低(P=0.09，I2=59%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示：治疗组HDL-C高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.39，95%CI(0.26，0.52)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组HDL-C比较的森林图

2.4.3.3 TG 4项研究[26，30-32]的异质性检验结果显示P=0.001，I2=81%，存在较大异质性，通过敏感性分析发现剔除1项研究[30]后异质性明显降低(P=0.48，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：治疗组TG低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.55，95%CI(-0.68，-0.42)，P<0.000 01]。详见图9。

图9 两组TG比较的森林图

2.4.3.4 TC 4项研究[26，30-32]的异质性检验结果显示P<0.000 1，I2=86%，存在较大异质性，通过敏感性分析发现剔除2项研究[30-31]后异质性明显降低(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：治疗组TC低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.80，95%CI(-0.94，-0.66)，P<0.000 01]。详见图10。

图10 两组TC比较的森林图

2.4.4 不良反应 2项研究[28，30]报道了不良反应的发生，共涉及171例病人，其中对照组83例，治疗组88例。异质性检验结果显示P=0.50，I2=0%，认为存在较小异质性，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：治疗组不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI(0.32，2.79)，P=0.91]。详见图11。

图11 两组不良反应发生率比较的森林图

3 讨 论

随着心脑血管疾病发病率的逐年上升，HTN-HLP已成为影响全球健康的慢性疾病组合。高血压属中医学“眩晕”“头痛”范畴，高脂血症属中医学“血浊”“痰症”范畴。发病机制涉及肝、脾、肾，痰瘀是共同的病理因素[33]，两病合并的主要病机为痰瘀互结、毒损心络。方选BX+XF加减，方中半夏辛散温通、燥湿化痰；白术健脾燥湿、利尿消肿；天麻平肝息风、通经活络；茯苓健脾和胃、养心安神；陈皮健脾理气、调中燥湿；桃仁、红花行气活血；当归、生地滋阴养血；川芎、赤芍活血化瘀；牛膝活血通经、引血下行；柴胡、桔梗、枳壳升降气机，理气行滞。佐以甘草调和诸药。合而用之，共奏活血化瘀、祛湿化痰之效。

本研究系统评价比较了BX+XF治疗HTN-HLP的临床总有效率、血压及血脂的改善情况及不良反应事件的发生情况，结果发现单纯使用BX+XF或联合西药治疗HTN-HLP的临床疗效均优于单纯西药口服治疗，BX+XF对收缩压、舒张压、LDL-C、HDL-C、TG及TC的改善情况均优于单独使用西药治疗，BX+XF的不良反应发生率与对照组相比未明显升高。但是由于本次研究存在一定的局限性，因此，不能得出关于BX+XF治疗HTN-HLP的疗效及安全性的明确结论。本次Meta分析存在以下局限性：①纳入研究的方法学质量偏低，大部分研究未说明盲法和分配隐藏法；②部分研究有较大的报道偏倚，影响了分析结论的可信度；③纳入文献数量不足，无法评价发表偏倚；④本研究按照干预组是否联合西药不同进行亚组分析，导致最终合并的研究数量较少，降低了研究的检验效能；⑤在血压、血脂和不良反应的分析中，由于联合西药治疗的文献较少，未能对比中西医结合治疗进行疗效及安全性的评估；⑥中医证候积分报道缺失，未能从中医学角度评价BX+XF的疗效。

通过本次Meta分析，对今后临床研究提出以下建议：①使用样本量估算法，获得最适当的样本量；②详细描述随机序列的产生方式、盲法和分配隐藏法，增加研究的可信度；③完善研究方法，尤其是药物的剂量、服用方法、试剂及厂家批号，提高研究可复制性；④开展多中心研究，如不同西药联合BX+XF是否有区别、长短疗程疗效对比或不同剂量的BX+XF疗效差异，性别的影响等，以此探寻疗效更佳的治疗方案；⑤详细记录不良反应事件，完善药物安全性分析；⑥通过血清学、影像学、功能学等指标，多角度评价血压及血脂的情况；⑦完善中医证候积分的研究，突出中医药辨证论治的优势。

现有证据表明，BX+XF治疗HTN-HLP有较好的临床疗效，能降低血压，改善高脂血症，但仍需大样本、多中心和高质量的临床试验对其有效性和安全性进行验证。