基于主成分分析的中医药治疗慢性心力衰竭临床随机对照试验核心结局指标研究

杨 继1，张 垚1，张运娇1，高 丹1，陈善夫，庞建中，赵英强

结局指标的确立是临床研究的关键内容之一，构建特定病种临床研究必须测量和报告的指标集合，即核心指标集(core outcome set，COS)在简化临床设计、降低研究成本、控制选择性报告偏倚等方面起到了重要作用[1]。慢性心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或终末阶段[2]，近年来，已有一定数量的中医药治疗慢性心力衰竭的临床试验研究发表。本研究对2019年—2020年发表的中医药治疗慢性心力衰竭的随机对照试验(RCT)进行全面检索，收集相关结局指标，通过主成分分析方法，筛选构建慢性心力衰竭临床试验核心指标集，旨在为今后慢性心力衰竭的中医药临床试验研究的设计提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型：RCT，不论是否采用盲法，语种不限。研究对象：纳入受试者符合慢性心力衰竭诊断，性别、年龄、病程等无限制。慢性心力衰竭诊断参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]。干预措施：采用中医药相关疗法纳入治疗组，包括中药方剂、中成药、中药注射剂、针灸及中西医结合治疗等；对照组干预措施不限。结局指标：提取纳入研究采用的所有结局指标。

1.2 排除标准 非慢性心力衰竭或慢性心力衰竭伴其他合并症的文献；干预措施为非中医药相关治疗方法的研究；重复发表的文献；会议论文；数据资料报告不全且无法获取的研究。

1.3 检索策略 以中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang Data)、维普网(VIP)、中国临床试验注册中心网站(Chinese Clinical Trial Registry)、中国生物医学期刊文献数据库、荷兰医学文摘数据库(EMbase)、循证医学图书馆(The Cochrane Library)、美国生物医学期刊文献数据库(PubMed)为主要检索来源，检索方式以计算机检索与人工检索相结合方式，以“慢性心力衰竭”“慢性充血性心力衰竭”“心功能不全”“心衰”“chronic heart failure”“chronic congestive heart failure”“heart insufficiency”“heart failure”等为检索词，检索时间为2019年1月1日—2020年7月31日。

1.4 文献筛选及资料提取 文献筛选和数据提取2名研究者按照纳入与排除标准独立进行：排除不相关文献；对可能符合纳入标准的文献，通过阅读全文确定是否符合纳入标准，并通过预先制定的资料提取表提取资料，包括：文章标题、作者、发表年限、研究设计，治疗组与对照组病人的一般信息、干预方案、干预措施、观察时间、结局指标、安全性指标等；为保证文献筛选的一致性，对筛选结果进行交叉核对，如有分歧通过讨论或咨询第三方高年资评价员解决。

1.5 数据整理与分析 利用Excel建立数据库，通过SPSS statistics 26.0进行描述性分析、主成分分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索得到相关文献13 221篇，利用Endnote去除重复发表文献2 942篇，通过阅读题目和摘要后排除文献8 751篇，再次阅读文献全文排除研究类型、干预措施、结局指标不符合纳入标准的研究文献1 412篇，经逐层筛选后，最终纳入116项RCT，均为中文文献。

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

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2.2.1 样本量 116项RCT研究中共涉及10 976例病人，治疗组5 504例，对照组5 472例。样本量区间为40～240例。

2.2.2 病程 116项研究中报道了病程的研究有72项(62.07%)，具体病程为1个月至28年，44项研究未报道病程。

2.2.3 中医证型 116项研究中99项(85.34%)研究报道了中医证型，涉及15种证型，共三大类，其中虚实夹杂类最多，出现83次(83.84%)。具体证型中，气虚血瘀证出现频次最多，为21次(25.30%)，虚证类、实证类相对较少，分别出现11次(11.11%)和5次(5.05%)。

2.2.4 干预措施 116项研究均报道了所使用的具体中医药干预措施，共涉及104种中医药相关干预措施，可分为四大类，分别是：中药方剂(71种)、口服中成药(25种)、中药注射剂(7种注射液)、针灸及穴位敷贴(1种)。

2.2.5 疗程 除2个研究未报道疗程相关信息外，其余114项RCT报道了疗程。疗程跨度为3 d至1年，其中，疗程≤4周的研究有74项(64.91%)；疗程在4～8周的研究有13项(11.40%)；疗程8～12周的研究有14项(12.28%)；疗程12～24周的研究有12项(10.53%)；24周至1年的研究有1项(0.88%)。

2.3 结局指标

2.3.1 指标集 纳入的116个研究共采用151个评价指标，以指标的功能属性为依据，对所收集的结局指标进行归类，可大致分成6类(共计频次为842次)：中医症状/证候、西医疗效指标、西医体征指标、理化指标、生存质量指标和预后相关指标。其中，理化指标使用次数最多，达491次(58.31%)；其次为西医疗效类指标，使用频次为111次(13.18%)；再次是生存质量指标、中医症状，证候类指标、预后相关指标，使用频次分别为85次(10.10%)、71次(8.43%)、63次(7.48%)。详见表2。

表2 结局指标集合

(续表)

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2.3.2 主成分分析 将151个结局指标按使用频次由高到低排序，提取使用频次≥2次的指标，共81个。将数据导入SPSS statistics 26.0中，进行主成分分析。详见表3。

通过计算KMO统计量和Bartlett球形检验，得到KMO统计量为0.542>0.5，χ2=153.842，P<0.001，表明适合做主成分分析[4]。最终共提取15个主成分，并得到各结局指标的特征根与方差贡献表及初始成分载荷矩阵。详见表4、表5及图1。

表3 使用频次≥2次的结局指标

表4 总方差解释

表5 初始成分载荷矩阵表

用初始成分载荷矩阵中的数据除以主成分相对应的特征根开平方根便得到15个主成分中每个指标所对应的系数，形成了对应的治疗前特征向量载荷矩阵，然后，用第一主成分中每个指标所对应的系数乘以其所对应的方差贡献率，除以所提取的所有15个主成分方差贡献率总和，依次计算再求和，即可得到每个指标的初始权重。提取权重>1%的指标，共提取38个结局指标(见图1)，即构成慢性心力衰竭临床结局指标的核心指标集。详见表6。

图1 主成分分析碎石图

表6 慢性心力衰竭核心指标集及权重

3 讨 论

传统以四诊合参作为疗效评价的方式易受临床医生主观影响，难以客观全面地反映病人治疗前后的病情变化[5]。本研究运用权重分析方法，对已发表的116项中医药治疗慢性心力衰竭RCT所采用的结局指标进行分析，结果发现，116项研究共采用151个结局指标，数量庞大，可大致分成6类，分别是中医症状/证候、西医疗效指标、西医体征指标、理化指标、生存质量指标和预后相关指标。其中理化检测及西医疗效类指标采用率最高，而生存质量指标、中医症状/证候类指标、预后相关指标使用相对较少，涉及社会、经济效益、病人满意度等指标未采用，表明现有病证结合模式下，中医参与的临床研究所采用结局指标多注重实验室结果的改善，缺乏一定的中医元素，难以体现中医药整体优势。此外，各研究所采用的结局指标缺乏统一标准，结果参差不齐，难以进行定性分析，一些没有实用价值的指标在临床中频繁使用，可能造成科研经费的浪费。

中药具有多组分、多靶点和多效性的特点， 单一或少数的指标难以全面反映中医药的真实疗效，而过多的评价指标又会使临床研究过于烦琐。因此，通过主成分分析方法，在减少需要分析指标的同时，尽量减少原指标包含信息的损失，以达到对所收集数据进行全面分析的目的，且能用较少的综合指标分别综合存在于各变量中的各类信息。从众多繁杂的指标中提取核心信息，建立由多个重要指标集合组成的综合疗效评价体系。

主成分分析实为一种“降维”思维，在中医药相关研究中，如证候证素分布、名医处方核心药物筛选等，已取得令人满意的效果[6-7]。通过主成分分析方法进行临床核心结局指标遴选，目前研究较少[8-9]。本研究通过对使用频次≥2次的结局指标进行主成分分析，共提取15个主成分，通过进一步计算权重，共筛选出38个结局指标，构成了中医药治疗慢性心力衰竭临床研究的核心指标集。所提取的核心指标，包括定性指标4个、定量指标34个，涵盖了西医疗效/体征指标、中医症状/证候指标、预后相关指标、理化检查指标、生存质量指标，起到了执简驭繁的效果。在核心指标中的6MWT、MLHFQ、Lee氏心衰计分法具有诊断价值高、成本低，实用性强的特点[10-11]，可以在今后开展的临床设计中予以采用。然而，由于中医药干预慢性心力衰竭的随机对照试验数量繁多，而时间与人力有限，本研究仅仅收集了2019年1月1日—2020年7月31日已发表的中医药治疗慢性心功能不全的临床随机对照试验，时间分布和研究类型等方面具有一定的代表性，然而也仅仅是“冰山一角”，仍需今后扩大检索范围，进一步完善核心指标集研制流程，开展相关研究工作。