基于数据挖掘技术探讨中药治疗冠心病伴焦虑抑郁的用药规律

冠心病系由于冠状动脉粥样硬化、痉挛引起管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧，甚至心肌坏死的一类心脏疾病。《中国心血管病报告2018》[1]指出，随着社会老龄化及生活条件改善，冠心病发病率及死亡率逐年升高，成为重大社会卫生问题。流行病学调查结果显示，冠心病合并抑郁状态的发生率高达20%，长期处于焦虑抑郁状态会提升心血管风险[2]。研究表明，抑郁症病人长期处于心理应激状态给机体带来一系列负担，如内皮素升高和(或)一氧化氮降低引发血管内皮功能障碍[1，3]；白细胞介素-6(IL-6)等促炎细胞因子[4]及儿茶酚胺浓度升高可增加心率及心肌耗氧[5]；大脑5-羟色胺(5-HT)升高亦激活血小板致其黏附能力增强[6]，这些病理变化促进动脉粥样硬化进程最终发展为冠心病。因此，强调治疗心脏器质性病变与心理健康并驾齐驱。中医学根据冠心病的疾病特点，将其称为“心痛”“胸痹”“真心痛”，焦虑和抑郁归名为“脏躁”“百合病”“郁证”，回顾分析医案发现中医药治疗冠心病及焦虑抑郁卓有成效，但尚未形成统一体系。本研究采用数据挖掘技术筛选文献、整理数据，探索治疗冠心病伴焦虑抑郁的用药规律，挖掘病机与治则，为今后治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究类型：包括随机对照试验及半随机对照试验，不受冠心病及抑郁的类型及病人年龄、性别、地区、病程、种族限制。研究对象：同时符合冠心病及焦虑抑郁诊断标准，其中冠心病需由冠状动脉CT或冠状动脉造影术确诊。治疗方法：治疗组中医治疗方法仅以口服中药为主，不限定中药剂型。

1.2 检索策略 通过中国知网(CNKI)获取文献，检索年限为自建库至2020年5月30日，采用主题词结合自由词的方法进行检索，主题词设定为“冠心病OR心绞痛OR急性冠脉综合征OR胸痛OR真心痛AND抑郁OR情感障碍OR焦虑”，检索后提取文献中药处方录入Excel表，并由双人进行数据源审核，确保数据准确无误，共检索文献80篇，检索流程见图1。

图1 纳入文献流程图

1.3 数据库的建立及规范 仅纳入基础方用药而不纳入兼证用药的文献，并对纳入中药名称进行规范化处理。参考《中药学》教材规范中药名：例如“川牛膝”及“怀牛膝”统一规范为“牛膝”，“元胡”规范为“延胡索”，“生地”规范为“生地黄”等。

1.4 数据挖掘分析 描述统计过程采用Microsoft Excel 2016、SPSS 20.0软件，其主要功能为数据Apriori关联分析、聚类分析及网络图制作。

2 结 果

2.1 药物综合统计及频次分析 通过Microsoft Excel 2016将录入的80个处方中药物进行从高到低排序，结果显示：纳入分析的80个处方包含136味中药，累计总频次841次；使用频次居前10位中药分别为甘草、柴胡、丹参、白芍、当归、川芎、郁金、茯苓、半夏、酸枣仁；中药功效共分为17种类，按频次从高到低排序前3项分别为补虚、活血化瘀、安神。详见表1、图2。

表1 80个处方药物及频次统计

(续表)

图2 频次居前10位的中药分布情况

2.2 药物关联分析及网络图 用SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法进行关联分析，该算法关键要素为支持度和置信度，支持度为包含前项、后项药物同时出现次数占总处方的比例，反映该药物组合普遍程度；置信度为前项、后项药物出现次数占前项药物次数的比例，反映存在前项药物时后项药物使用概率。本研究设置支持度≥20%、置信度≥90%，按置信度高低进行降序排列，结果显示：前4位药对为柴胡-枳壳、柴胡-郁金-白芍、柴胡-川芎-白芍、柴胡-川芎-白芍-甘草，其中柴胡-白芍支持度最高为40.51%。详见表2。建立网络图见图3。

表2 药物关联分析

图3 核心药物网络图

2.3 聚类分析 应用SPSS 20.0软件中Ward聚类分析处理高频药物，得到3个聚类结果。第1类：黄芪、党参、茯苓、白术、酸枣仁、五味子及郁金、合欢皮、石菖蒲为健脾安神、补中益气类；第2类：当归、赤芍、枳壳、香附、陈皮、川芎、瓜蒌、延胡索、半夏、丹参为养血活血、理气化痰类；第3类：柴胡、白芍、甘草为疏肝解郁类。详见图4。

图4 中药治疗主要药物聚类分析图

3 讨 论

冠心病伴焦虑抑郁分别归属中医学“心痛”“胸痹”“真心痛”和“脏躁”“百合病”“郁证”范畴，主要病位在心，累及肝、脾。病机为本虚标实，本虚多属气虚、阴虚，标实以气滞、血瘀、痰湿为主。治则为益气养阴、养血活血、行气化痰、解郁安神。《素问·举痛论》云：“劳则气耗”，此处提及的劳并不局限于体力劳动，也包含劳神过度。焦虑抑郁日久劳神耗气，气虚则无以生津、推动气机血液运行及助脾健运，导致阴虚、气滞、血瘀、痰湿。

用药频次分析显示冠心病伴焦虑抑郁常用中药有甘草、柴胡、丹参、白芍、当归、川芎、郁金、茯苓、半夏、酸枣仁；中药功效按频次从高到低排序前3项分别为补虚、活血化瘀、安神。其中补虚药包含甘草、当归、白芍等，甘草性甘温，可补脾益气、缓急益心、利血气、通经脉、调和诸药。研究表明，以炙甘草为君药的炙甘草汤可通过降低血脂水平、改善血液流变学、改善微循环、增加强心作用抵抗乙酰胆碱，从而改善冠心病预后[7]。白芍苦酸微寒、归经于肝脾，长于柔肝止痛、平抑肝阳、养血而调经。当归功在补血活血、调经止痛。三味药共施，达到益气通脉、缓中止痛的作用。解表药中柴胡性苦微寒，可疏肝解郁、双解表里；柴胡疏肝散主要通过调节脑内单胺类神经递质含量、脑源性神经营养因子表达水平[8]、上调前额叶皮层中环磷酸腺苷(cAMP)/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)/脑源性神经营养因子(BDNF)等信号通路从而达到抗抑郁作用[9]。活血化瘀药频数次之，其中丹参性苦微寒，归经心与肝，功在活血祛瘀和通经止痛，依靠其成分中丹参酮ⅡA来抑制血小板聚集、扩张血管、改善循环[10]，其有效成分丹参多酚盐可改善心肌缺血，相关机制为抑制炎症、血小板凝聚、氧化应激[11]。川芎为血中之气药，寓辛散解郁、通达止痛、祛风止痛、活血行气之用，其药物成分川芎生物碱可调节前列环素(PGI2)与血栓素A2(TXA2)的平衡，抑制腺苷二磷酸(ADP)来抑制血栓形成及心肌细胞凋亡，从而改善心肌缺血。一项基于网络药理学预测的动物实验初步证实：川芎-栀子含有对抗抑郁的活性成分丁基苯酞、栀子醛-1(Gardenal-1)及4-甲氧基苯乙基丁基醚(4-methoxyl-phenethyl-butylether)[12]。郁金性辛苦寒，归肝、心、肺经，擅长解郁行气、活血止痛、清心凉血，郁证多起于肝郁及痰凝，因此，抗抑郁治疗多选郁金配以化痰之品，共奏疏肝理气、化痰开窍之功。研究显示以郁金为君药的方剂可调节双向抑郁行为及脑内单胺类神经递质含量[13]。茯苓性甘淡平，主要功效为淡渗利湿、健脾宁心；半夏性辛温可化痰燥湿散结；酸枣仁性甘平功在宁心安神。上述中药有效成分的研究基本与本研究结果一致。

关联规则分析，显示在治疗冠心病伴焦虑抑郁方面，常见关联包括柴胡-枳壳、柴胡-郁金-白芍、柴胡-川芎-白芍、柴胡-川芎-白芍-甘草等。本研究结果得到相关古籍及现代研究支持，如王清任治疗胸痹的名方血府逐瘀汤至今仍被广泛延用，方中桃仁、红花活血化瘀，柴胡-枳壳理气行滞辅佐化瘀；柴胡-白芍为疏肝理气经典药对，此药可提升大鼠海马和皮质中5-HT、多巴胺(DA)等神经递质水平发挥抗抑郁功能[14]；配合使用“血中之气药”川芎可上行头目、中开郁结、下调经水，善治气滞血瘀型胸痹等痛症，并可作用于α受体扩张冠状动脉、抑制内皮素收缩冠状动脉[15]及减少脂质堆积改善粥样硬化斑块[16]，改善心肌血供，提升海马区多巴胺、前额叶和纹状体去甲肾上腺素(NE)水平，缓解抑郁症状[17]；搭配郁金可镇痛抗炎，改善全血黏度，降低血脂，抑制血小板聚集，延缓斑块进展，改善心肌缺血再灌注损伤[18]。

对高频药物进行聚类分析得到3个聚类结果。第1类，黄芪、党参、茯苓、白术、酸枣仁、五味子及郁金、合欢皮、石菖蒲为健脾安神、补中益气类；第2类，当归、赤芍、枳壳、香附、陈皮、川芎、瓜蒌、延胡索、半夏、丹参为养血活血、理气化痰类；第3类，柴胡、白芍、甘草为疏肝解郁类。第1类分为2个种类，其中第1种类黄芪、党参为益气类。第2种类茯苓、白术为健脾类。梁文慧[19]研究发现补脾养心法可提高抑郁症病人血清5-HT水平改善临床症状；李东垣理论中提及“脾胃气虚，阳气不升”，中气虚亏，无法化生气血上达头目濡养元神，出现负面情绪，可通过补益脾气，使清气得生、浊气得降、心神元神得养。剩余两个中类为酸枣仁、五味子及郁金、合欢皮、石菖蒲，共奏解郁宁心安神之功效。第2类分为4个种类，其中第1种类当归、赤芍为养血活血类。第2种类枳壳、陈皮、香附、川芎为理气类。第3种类瓜蒌、延胡索、半夏为理气化痰类。中医学体系认为胸痹病因为正虚、气滞、痰凝等，治疗中应遵活血化瘀、行气通络治则[20]。血府逐瘀汤考虑到祛瘀时保证血供，取当归和赤芍奏活血补血功效。《脉经》云：“心者，脉之合也，脉不通则血不流”，气滞为胸痹与郁证的共同病机，同时痰可使心神扰乱、胸阳不展，研究显示肝郁痰阻型抑郁症病人体内诱发抑郁发病的脑神经递质5-HT、DA功能低下[21]，提示治疗也应注重疏肝理气与化痰而使心脉通畅。第4种类丹参为活血类。崔国祯等[22]研究发现丹参素通过调节内质网蛋白57(ERp57)与血小板整合素(αⅡbβ3)相关蛋白的相互作用，减少血小板聚集；丹参素钠可提升小鼠海马内5-HT、DA及NE水平发挥抵抗抑郁作用[23]。第3类分为两个种类，其中第1种类柴胡、白芍柔肝解郁；第二种类甘草补脾益气。药理研究表明，柴胡、白芍合用可抗炎、抗抑郁[24]且降低单煎白芍产生的苯甲酸[25]；白芍性味酸使柴胡疏肝升散而不至伤阴、调气机无乏原动力之虑[26]。被陶弘景赞美为“众药之王”的甘草为药之上乘，对改善罹患此类疾病的病人预后有深远意义。上述研究结果为本次数据挖掘结果提供了依据。

整理纳入研究的处方，由柴胡疏肝散、血府逐瘀汤、温胆汤、逍遥散、柴胡龙骨牡蛎汤化裁而来的方子分别有6个、5个、5个、5个、4个。柴胡疏肝散功使气郁得舒、瘀血得畅，心因气机通畅而血脉周流不息，郁证及胸痹得愈[27]。实验发现血府逐瘀汤可提升5-HT浓度、正反馈调节5-HT1A受体表达发挥抗焦虑抑郁作用[28]。最早记载在《集验方》的温胆汤，原方主治为胆胃不和和痰热内扰，现代研究发现其变方对焦虑抑郁及胸痹治疗皆有良好疗效，如加味温胆汤调节钙调素依赖性蛋白激酶(CaMK)、cAMP、腺苷酸活化蛋白激酶(MAPK)通路使转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)活化，抵抗海马神经元的萎缩抗焦虑抑郁；稀释血清中基质金属蛋白酶-7(MMP-7)、白介素-6(IL-6)含量对抗动脉粥样硬化进展。逍遥散发挥肝主疏泄、喜条达、肝心相生的特点，治肝有助心病恢复[29]。柴胡龙骨牡蛎汤中的龙骨、牡蛎及铅丹发挥重镇安神之效；大黄泻实热逐瘀血；茯苓、干姜、半夏化痰降浊，可活血化痰、养心安神，抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的促肾上腺皮质激素(ACTH)及糖皮质激素(CORT)生成，缓解焦虑抑郁，改善冠心病预后[30]。

综上所述，本研究通过数据挖掘技术，总结其病机属本虚标实，主要病位在心，累及肝、脾，本虚多为气虚、阴虚，标实以气滞、血瘀、痰湿为主，治疗应秉持益气养阴、养血活血、行气化痰、解郁安神原则，结合临床实际情况辨证论治。本研究为今后治疗提供了数据及理论基础，但由于纳入标准而限定文献个数，无法统计分析全部治疗方法，亟须以此文抛砖引玉，开展高质量临床研究深入探讨中药治疗冠心病伴焦虑抑郁的用药规律。