益气活血法治疗气虚血瘀型心房颤动临床疗效和安全性的Meta分析

心房颤动是临床上最为常见的心血管疾病之一，是一种持续性心律失常，主要临床症状有心慌、胸闷、黑曚、眩晕、气短、乏力等，易引起心力衰竭、肺栓塞、脑卒中、周围血管栓塞等严重并发症，从而引起较高的致残率、致死率，长期、短期预后都较差[1]。目前，心房颤动的治疗以西医药物与手术治疗为主，但抗心律失常西药有较大的副作用，对器官有不同程度的损害；射频消融术易复发、效果不稳定，治疗缺陷越来越引起人们重视。中医药治疗心房颤动的优势逐渐突出，临床研究发现，中医药在治疗心房颤动中有副作用较小、毒性低、作用持久、依从性高等优势，具有改善预后的作用，临床应用越来越广泛[2]。气虚血瘀是临床上心房颤动的常见证型，本研究通过系统评价近20年益气活血组方结合常规西医治疗心房颤动的临床随机对照试验(RCT)，探讨益气活血组方治疗心房颤动的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究类型 RCT。

1.2 研究对象 气虚血瘀型心房颤动病人，人种、性别及年龄均不限。诊断标准参照《心房颤动诊断管理指南》[3]。

1.3 干预措施 对照组使用临床认可常用的常规西药治疗；试验组在对照组基础上加用有明确药物配伍以及剂量说明的益气活血组方治疗。

1.4 排除标准 由药物引起的心房颤动；试验设计存在明显错误、缺陷、资料不详及未按规定用药者；专家个人经验、病案报道、动物实验、针灸治疗、综述、摘要及Meta分析类研究；合并严重血液系统疾病及急慢性脑、肝、肾、肺功能障碍者；甲状腺功能异常者；重复发表文献；药物不能耐受或过敏者。

1.5 文献检索 计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of SCI、中国知网(CNKI)、万方数据资源系统(WanFang Data)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)等数据库，检索时间为2001年1月1日—2020年6月1日，中文关键词为“心房颤动” OR “心悸” AND “益气活血” OR “气虚血瘀” OR“中西医” OR“中医药”，英文关键词为“atrial fibrillation” AND “Yiqihuoxue”OR “qi deficiency and blood stasis” OR “Chinese and western medicine”OR“traditional Chinese medicine”，由两名研究者独立检索完成并进行合议，若有异议，与第三方进行讨论解决。

1.6 评价指标 ①临床疗效，显效：临床症状消失，心房颤动发作频率、时间减少80%以上；有效：临床症状得到改善，心房颤动发作时间、频率减少79%～40%；无效：临床症状未见明显改善，心房颤动发作时间、频率减少不到40%，甚至出现加重。总有效率=显效率+有效率。②心电图疗效，显效：阵发性心房颤动完全不发作或偶有发作，持续性心房颤动转为窦性心律或变为偶发性心房颤动，或静息状态下心率<80次/min；有效：阵发性心房颤动发作减少60%以上(时间和次数)，持续性心房颤动转为阵发性心房颤动，或静息状态下心率<90次/min；无效：心电图及临床症状无变化，治疗前后症状无变化甚至恶化。③中医证候疗效，显效：临床体征得到明显改善，中医证候积分减少≥70%；有效：临床体征有一定改善，证候积分减少≥30%；无效：临床体征未见明显改善甚至出现恶化，证候积分减少<30%。④不良反应发生率，出现心动过缓或者过速、头痛头晕、食欲不振、皮肤潮红、恶心呕吐及口干舌燥等不适症状。⑤中医证候积分，评价心悸、胸闷、气短、头晕、乏力等症状积分。⑥凝血因子活性，测定血浆凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)。

1.7 统计学处理 采用RevMan 5.3进行Meta 分析，二分类变量用比值比(OR)或相对危险度(RR)作为测量指标，连续变量采用均方差或标准化均方差(SMD)作为测量指标，上述结果均给出95%置信区间(CI) 。应用χ2检验分析研究结果间的异质性，若P>0.1，I2<50%，采用固定效应模型；若P≤0.1，I2≥50%，采用随机效应模型。用漏斗图对潜在的发表偏倚进行表示，如果异质性过大，则可以仅进行描述性分析。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 共检索文献294 篇，通过阅读题目和摘要进行初筛，得到68篇文献，再认真阅读全文进行复筛，剔除不符合纳入和排除标准的文献51篇，最终得到17篇[4-20]RCT，共计1 358例病人，对照组664例，试验组694例。详见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征 所纳入的17项研究[4-20]共计病人1 358例，其中男699例，女567例(有一篇文献未提供男女数据)。纳入研究中试验组和对照组性别、年龄、病程等基本情况经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 纳入研究的质量评价 应用Cochrane 评价手册中的风险偏倚评估工具，对所纳入的17篇RCT进行方法学质量评价：①随机序列的产生；②是否采用了分配方案隐藏；③是否存在实施偏倚；④是否存在测量偏倚；⑤数据结果是否完整，是否存在随访偏倚；⑥是否存在选择性的报告偏倚；⑦是否对其他偏倚来源进行描述。详见图2、图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 有9项研究[5-6，9-10，15-18，20]报道了两组的临床总有效率，进行异质性检验，P=0.21，I2 = 26%，说明异质性较小，选用固定效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义[RR=1.29，95%CI(1.20，1.39)，P<0.05]，提示试验组在改善临床总有效率方面优于对照组。详见图4。

图4 两组临床总有效率比较的森林图

2.4.2 心电图疗效 有4项研究[4，11，13，19]对两组的心电图疗效进行报道，异质性检验结果显示，P=0.84，I2 = 0%，说明无异质性，选用固定效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义[RR=1.15，95%CI(1.02，1.28)，P<0.05]，提示试验组在改善心电图疗效方面优于对照组。详见图5。

图5 两组心电图疗效比较的森林图

2.4.3 中医证候疗效 有6项研究[4，11-14，19]比较了两组中医证候疗效，异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=84%，异质性较大，采用随机效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义[RR=1.27，95%CI(1.02，1.58)，P<0.05]，提示试验组在改善中医证候疗效方面优于对照组。详见图6。

图6 两组中医证候疗效比较的森林图

2.4.4 不良反应发生率 有2项研究[12，16]对两组的不良反应发生率进行了比较，异质性检验，P=0.64，I2=0%，无异质性，选用固定效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义[RR = 0.40，95%CI(0.22，0.71)，P<0.05]，提示试验组在降低不良反应发生率方面优于对照组。详见图7。

图7 两组不良反应发生率比较的森林图

2.4.5 中医证候积分 有5项研究[5-6，9-10，20]比较了心房颤动治疗前后的中医证候积分，经异质性检验，P<0.1，I2=94%，说明异质性较大，使用随机效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义[SMD=-1.80，95%CI(-2.82，-0.77)，P<0.05]，提示试验组在改善中医证候积分方面优于对照组。详见图8。

图8 两组中医证候积分比较的森林图

2.4.6 凝血因子活性

2.4.6.1 PT 有4项研究[7，12-13，19]比较了两组PT，经异质性检验，P<0.1，I2 = 95%，说明异质性较大，使用随机效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义[SMD=2.99，95%CI(1.45，4.53)，P<0.05]，提示试验组在提高PT水平方面优于对照组。详见图9。

图9 两组PT比较的森林图

2.4.6.2 APTT 有6项研究[7-8，12-13，17，19]比较了两组治疗前后的APTT，经异质性检验，P<0.1，I2=89%，说明异质性较大，使用随机效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义[SMD=1.30，95%CI(0.67，1.94)，P<0.05]，提示试验组在提高APTT水平方面优于对照组。详见图10。

图10 两组APTT比较的森林图

2.4.6.3 FIB 有5项研究[7，12-13，17，19]比较了两组治疗前后的FIB指标，经异质性检验，P<0.1，I2 = 97%，说明异质性较大，使用随机效应模型。结果显示：试验组与对照组比较差异有统计学意义[SMD=-2.70， 95%CI(-4.21，-1.19)，P<0.05]，提示试验组在降低FIB水平方面优于对照组。详见图11。

图11 两组FIB指标比较的森林图

2.5 发表偏倚 对纳入研究数≥9的临床总有效率进行漏斗图分析，提示对称性分布稍差，说明存在一定的发表偏倚。详见图12。

图12 临床总有效率发表偏倚漏斗图

2.6 敏感性分析 对使用随机效应模型的研究进行敏感性分析，去除任何一项研究后，与未剔除之前的结果进行比较，统计学意义未发生改变，说明其稳定性较好，提示结果比较稳定。

2.7 安全性分析 纳入的17篇文献中，有2篇文献[12，16]对不良反应进行了报道，其中对照组有26例出现了不良反应，包括呕吐、轻度头痛、头晕、牙龈出血及恶心等，发生率为26%；治疗组有10例出现了不良反应，包括恶心、腹胀、嗳气、面色潮红和食欲不振等，发生率为10%，治疗组不良反应发生率明显低于对照组，提示应用益气活血汤药治疗心房颤动具有较高的安全性。

3 讨 论

心房颤动属中医学心悸、胸痹等范畴。近年来，其患病率和发病率逐年增加，且易复发，病情缠绵，未及时治疗很容易导致心力衰竭和猝死等严重后果。西药(例如β受体阻滞剂)在临床实践中经常用于稳定型心律失常治疗，但仅西药治疗具有许多不良反应[21]，一些西药在治疗心房颤动时有诱发新的心律失常风险[21]。中医治疗和中西医结合治疗在这一领域有自己独特的经验和优势。中医学认为，心房颤动的病位在心，根源是因心气不足所致。因心气不足导致阴血亏虚，影响心功能，致心失所养，气虚致血行不畅，血脉瘀阻，发为心房颤动，属本虚标实之证，故气虚血瘀是心房颤动的最常见中医证型，治疗时应根据虚实的多少，分别施以补虚、泄实或者二者兼之标本兼顾，因此，中医学治疗气虚血瘀型心房颤动时主张以益气活血为主要治疗原则[22]。

本研究纳入试验组为益气活血方药联合常规西药的中西医结合治疗，对照组为单纯常规西药治疗的RCT，并对其进行系统评价。结局指标有临床总疗效、心电图疗效、中医证候疗效、不良反应发生率、中医证候积分和凝血因子活性(PT、APTT、FIB)。分析结果表明，与常规西药治疗相比，以益气活血方药配合常规西药治疗在临床总疗效、心电图疗效、中医证候疗效、不良事件发生率、中医证候积分和凝血因子活性方面均有明显改善，且差异有统计学意义(P<0.05)。在常规西药基础上加用益气活血方药治疗效果更加稳定可靠。

近年来，越来越多研究提示益气活血中药治疗气虚血瘀型心房颤动疗效明确，对其具体机制的研究也越来越深入。益气活血中药的现代药理分析表明，补气中药主要含有胆固醇、氨基酸、植物碱等有效成分，可以改善血管内皮功能且具有抗氧化作用[23]，例如，人参的活性成分人参皂甙Re可以改善心律失常，已被证实具有胺碘酮样作用，并且没有诸如肺纤维化和甲状腺功能低下等毒性副作用[24]。活血中药主要含有苯甲酸、红花糖苷、丹参酮等有效成分，具有改善血液微循环、降低血脂、拮抗肾上腺素、抑制血小板凝集的作用[25]。有动物实验研究结果表明，益气活血中药可以改善大鼠心律失常，其机制可能是通过改善心肌细胞功能，扩张血管，降低大鼠血浆儿茶酚胺水平和拮抗肾上腺素等作用实现的[26]。基础研究表明，由益气活血中药组成的定心胶囊能够升高心房颤动大鼠心肌组织中Ca2+-ATP酶及Cx40基因表达，有效改善心肌细胞超微结构，从而对心房颤动起到预防和治疗的作用[27]。这些研究表明，益气活血中药可能通过同时作用于多个靶点，调节钙离子通道、扩张血管、保护心肌细胞等作用机制，对心房颤动的临床症状起到改善、缓解和治疗的效果，说明益气活血中药对心房颤动的预防与治疗有广阔的应用前景。

综上所述，益气活血组方联合常规西药治疗气虚血瘀型心房颤动的临床疗效较为稳定可靠，充分发挥了中医药在治疗上双向调节和整体论治的优势，有效改善了病人的临床症状、中医证候表现、心电图疗效、凝血因子指标，提高了病人的生活质量。鉴于本Meta分析研究纳入的文献质量偏低，仍需开展更多大样本、多中心、高质量的RCT进一步加以证实。