柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁的Meta分析

欧阳嘉慧1，张 淼2，于燕乔1，白瑞娜，李立志

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)简称冠心病，系最常见的心血管疾病之一，持续居全球人类死亡原因的首位，且发病率呈上升趋势[1]。研究表明，焦虑、抑郁等精神心理异常是冠心病的独立危险因素，也是冠心病病人心血管疾病发病和死亡的危险因素[2-3]。冠心病病人常合并焦虑抑郁等负性情绪，称为冠心病“双心”异常，属于中医学“胸痹”“郁证”范畴[4]，冠心病“双心”异常可加重病人临床症状、降低生活质量、影响治疗效果及预后，对病人健康构成严重威胁[2，5]。目前，西医对冠心病“双心”异常的治疗以冠心病二级预防药物及精神类药物为主。近年来，“双心医学”中西医结合理论的发展，为中医药治疗冠心病“双心”异常提供了新思路；中药由于其具有多靶点、网状调控的作用，已成为“双心”异常的重要治疗手段[4]。柴胡加龙骨牡蛎汤(Chaihu plus Longgu Muli Deccoction)出自《伤寒论》，由柴胡、黄芩、龙骨、牡蛎、桂枝等12味药组成，具有和解清热、疏肝解郁、重镇安神的功效[6]，临床广泛用于冠心病及焦虑抑郁等疾病的治疗中，且显示出较好的临床疗效[6-7]。本研究拟系统评价柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁的疗效和安全性，为临床治疗冠心病“双心”异常提供循证医学证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验(RCT)，无论是否实施盲法或进行分配隐藏。限中文、英文文献。

1.1.2 研究对象 冠心病合并焦虑抑郁病人，年龄、性别不限。冠心病诊断符合以下任意一条标准：《缺血性心脏病命名及诊断标准》[8]、《内科学》[9]、《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[10]。焦虑抑郁诊断标准：采用《中国精神障碍分类与诊断标准》[11]和/或汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分。

1.1.3 干预措施 在常规冠心病二级预防药物治疗基础上，试验组加服柴胡加龙骨牡蛎汤(不限汤剂、中成药)伴或不伴精神类药物，对照组加服安慰剂或精神类药物或空白对照。

1.1.4 结局指标 心绞痛有效缓解率：疗效判定标准分为显效、有效、无效，心绞痛有效缓解率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%；HAMA评分、HAMD评分、不良反应。

1.2 排除标准 非RCT；个案报道、综述、系统评价；干预措施中存在其他中药、心理干预等抗抑郁治疗；结局指标未包含本研究中观察结局指标；研究病例少于50例；重复发表的文献等。

1.3 检索策略 利用计算机检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WangFang)、维普数据库(VIP)、PubMed、EMbase、Cochrane Library数据库，搜集柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁的RCT，同时追溯纳入文献的参考文献补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：柴胡加龙骨牡蛎汤、冠心病、冠状动脉粥样硬化心脏病、心绞痛、焦虑、抑郁等；英文检索词包括：chaihu、longgu、muli、coronary disease、coronary heart disease、angina pectoris、anxiety、depression等；以PubMed 为例，具体检索策略如下：

#1 "coronary disease"[MeSH]

#2 ((((coronary disease＊) OR (coronary artery disease＊)) OR (coronary heart disease＊)) OR (ischemic heart disease＊)) OR (angina pectoris)

#3 #1 OR #2

#4 ((chaihu) and (longgu)) and (muli)

#5 (depression＊) OR (anxiety)

#6 #3 AND #4 AND #5

1.4 文献资料提取 由两名研究者独立进行文献筛选和资料提取，然后交叉核对；如遇分歧，可请第三方讨论并协助判断。文献筛选先阅读题目和摘要，排除明显不相关的文献后，再阅读全文以确定最终纳入的文献。如遇资料缺乏时，可联系作者尽量补充相关数据。预先制定的相关资料提取表格，资料提取内容主要包括：① 纳入文献的基本信息(研究题目、第一作者等)；②研究对象的基本情况、干预及对照措施等；③偏倚风险评价的相关要素；④本研究相关的结局指标等。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane 手册5.1.0推荐的偏倚风险评价工具及改良Jadad评分量表对纳入文献进行质量评价，偏倚风险评价工具评价内容包括：随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性、选择性报告、其他偏倚；改良Jadad评分量表评价内容包括随机序列的产生、随机化的隐藏、盲法、退出与失访，文献得分1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.6 统计学处理 对纳入文献数据资料，采用Review Manager 5.3软件进行统计学分析。结局指标中定性资料采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(95%CI)作为效应量；定量资料采用加权均方差(WMD)及其95%CI作为效应量。采用χ2检验(检验水准为α=0.1)同时结合I2定量判断各研究间的异质性大小。当P≥0.10，I2<50%时提示研究间无明显异质性，选用固定效应模型进行Meta分析。当P<0.10，I2≥50%时提示研究间异质性较大，选用随机效应模型进行Meta分析；当存在明显异质性时，可进行亚组分析或敏感性分析等方法寻找异质性来源，或只行描述性分析。绘制漏斗图分析纳入研究是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 初步检索得到相关文献72篇，其中中国知网数据库30篇、万方数据库15篇、维普数据库27篇，外文数据库和通过其他途经补充获得相关文献0篇；经查重、阅读题目及摘要后得到文献33篇，再阅读全文最后纳入16篇文献[12-27]。具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入16项RCT研究[12-27]，所有研究均在中国完成，包括1 174例病人，其中试验组587例，对照组587例。试验组干预措施为柴胡加龙骨牡蛎汤(汤剂)[14-17，19-26]或柴胡加龙骨牡蛎颗粒[12-13，18]，因其中药组成一致，统称为柴胡加龙骨牡蛎汤；按研究干预方案差异，分为4亚组：柴胡加龙骨牡蛎汤对比安慰剂[12-13]、柴胡加龙骨牡蛎汤对比常规西药[14-18]、柴胡加龙骨牡蛎汤对比精神类药物[19-20]、柴胡加龙骨牡蛎汤联合精神类药物对比精神类药物[21-27]；精神类药物包括：氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)、盐酸氟西汀胶囊(百忧解)。各研究疗程为 4周至3个月，同一研究中两组疗程相同。8项研究[12-15，19-20，24，27]的改良Jadad评分为4～7分，视为高质量临床研究，8项研究[16-18，21-23，25-26]的改良Jadad评分为2分，视为低质量的临床研究。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 纳入研究的方法学质量评价 共纳入16项研究[12-27]，随机序列产生方面：7项研究[12-15，19-20，27]采用随机数字表，1项研究[24]采用计算机随机，其余8项研究[16-18，21-23，25-26]仅提及“随机”字样而未说明具体方案；分配隐藏方面：2项研究[12-13]采用密封、不透光的信封进行分配隐藏；盲法方面：2项研究[12-13]对受试者和干预提供者施盲，3项研究[12-13，27]对结果评价者施盲；研究数据完整性方面：1项研究[19]描述了脱落数并采用意向性治疗分析(ITT)进行统计，其余研究病例数据完整。所有研究其他偏倚来源均为不清楚。所有研究对象基线均具有可比性。纳入研究的质量评价结果见图2。

图2 纳入文献的质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛有效缓解率 共有12项研究[13-18，20-25]报道了心绞痛的缓解情况，包含874例病人；各研究间异质性较小(P=0.06，I2=42%)，故选用固定效应模型行Meta分析，结果提示：试验组心绞痛有效缓解率高于对照组，组间差异有统计学意义[RR =1.29，95%CI(1.21，1.38)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组心绞痛有效缓解率的Meta分析森林图

2.4.2 HAMA评分 共有10项研究[12-15，18，21-24，26]报道了HAMA评分，包含718例病人。研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=99%)，其异质性来源可能为各研究间治疗方案不尽相同，或HAMA评分的主观性较强或各研究疗程存在差异，致使评价结果存在偏差。选用随机效应模型进行Meta分析，结果提示：试验组的HAMA评分较对照组低，即试验组较对照组更能有效改善冠心病病人的焦虑情绪，两组差异有统计学意义[MD=-8.13，95%CI(-12.72，-3.53)，P=0.000 5]。按不同的治疗方案进行亚组分析：①2项研究[12-13]以柴胡加龙骨牡蛎汤对比安慰剂，结果提示：试验组在改善冠心病病人焦虑情绪方面优于安慰剂组[MD=-7.36，95%CI(-9.26，-5.47)，P<0.000 01]；②3项研究[14-15，18]以柴胡加龙骨牡蛎汤对比常规西药，结果提示：柴胡加龙骨牡蛎汤组在改善冠心病病人焦虑情绪方面优于对照组[MD=-6.82，95%CI(-9.46，-4.19)，P<0.000 01]；③5项研究[21-24，26]以柴胡加龙骨牡蛎汤联合精神类药物对比精神类药物，结果提示：柴胡加龙骨牡蛎汤联合精神类药物在改善冠心病病人焦虑情绪方面优于单用精神类药物[MD=-9.09，95%CI(-17.24，-0.94)，P=0.03]。各亚组分析结果与整体结果基本一致。详见图4。

图4 两组HAMA评分的Meta分析及亚组分析森林图

2.4.3 HAMD评分 共有8项研究[15，19，21-24，26-27]报道了HAMD评分，包含656例病人。研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=100%)，其异质性来源可能与HAMA评分的异质性来源相同。选用随机效应模型进行Meta分析，结果提示：试验组的HAMD评分较对照组低，即试验组较对照组能有效改善冠心病病人的抑郁情绪，差异有统计学意义[MD=-6.85，95%CI(-13.16，-0.54) ，P=0.03]。按不同的治疗方案进行亚组分析：①1项研究[15]以柴胡加龙骨牡蛎汤对比常规西药，结果提示：试验组在改善冠心病病人抑郁情绪方面优于对照组[MD=-3.51，95%CI(-5.32，-1.70)，P=0.000 1]；②1项研究[19]以柴胡加龙骨牡蛎汤对比精神类药物，结果提示：柴胡加龙骨牡蛎汤在改善冠心病病人焦虑情绪方面优于单用精神类药物[MD=-3.00，95%CI(-4.20，-1.80)，P<0.000 01]；③6项研究[21-24，26-27]以柴胡加龙骨牡蛎汤联合精神类药物对比精神类药物，结果提示：柴胡加龙骨牡蛎汤联合精神类药物在改善冠心病病人抑郁情绪方面优于单用精神类药物[MD=-8.05，95%CI(-15.66，-0.44)，P=0.04]。各亚组分析结果与整体结果基本一致。详见图5。

2.4.4 不良反应发生率 本研究中5项研究[13-14，16，20，25]报道了治疗期间两组未出现不良反应，3项研究[12，18-19]报道了治疗期间的不良反应，其中试验组共报道不良反应9例，对照组共报道13例，以恶心、腹泻、心悸为主，均较轻微。随机效应模型结果提示，试验组的不良反应发生率较对照组低，两组差异无统计学意义[RR=0.76，95%CI(0.16，3.67)，P=0.73]。详见图6。

2.4.5 敏感性分析 对HAMA评分、HAMD评分、不良反应发生率采用逐一剔除相关研究的方法进行敏感性分析，结果均无明显改变，提示结果均较稳定、可靠。

2.4.6 发表偏倚 对心绞痛有效缓解率这一结局指标绘制漏斗图检测发表偏倚，结果显示：漏斗图左右不完全对称，提示可能存在文献的发表偏倚，原因可能与阴性结果的研究未发表等因素相关。详见图7。

图5 两组HAMD评分的Meta分析及亚组分析森林图

图6 两组不良反应发生率比较的Meta分析森林图

图7 心绞痛有效缓解率的漏斗图

3 讨 论

目前，我国冠心病病人已超过1 100万人，随着人口老龄化进程的加快，冠心病患病人数处于持续上升阶段，防治冠心病刻不容缓[28]。冠心病是由于心肌血氧供需失衡而引起的以发作性胸闷胸痛为主要症状的临床综合征，动脉粥样硬化斑块阻塞血流及微血管功能障碍均是其常见病因[29]。病人常因胸闷、胸痛等不适症状和对疾病的认知不足而出现焦虑抑郁等负性情绪[30]。研究表明，抑郁情绪可能通过升高儿茶酚胺水平、增强炎症反应、影响血管内皮及血小板功能，从而加速动脉粥样硬化进程[3]。冠心病属于中医学“胸痹”范畴，《杂病源流犀烛·心病源流》曰：“总之七情之由作心痛，七情失调可致气血耗逆，心脉失畅，痹阻不通而发心痛……”提示七情失调可影响气血运行，使心失所养，发为心痛。因此，疏肝解郁、重镇安神是冠心病合并焦虑抑郁的治疗大法之一。柴胡加龙骨牡蛎汤出自东汉名医张仲景所著《伤寒论》：“伤寒八九日，下之，胸满、烦惊、小便不利、谵语、一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”，是和解少阳、镇惊安神代表方之一；方中柴胡、桂枝、黄芩和里解外，透邪清热，疏泄郁滞之气机；龙骨、牡蛎、铅丹，潜阳镇逆、安神敛气；清半夏、茯苓化痰消痞；大黄清热消瘀祛积；人参、大枣健脾养营、补养心脾。全方共奏和解清热、疏肝理气、镇惊安神之功，适用于胸痹、气滞心胸等证。研究发现，柴胡加龙骨牡蛎汤可减轻血管内皮损伤，调节异常的血流动力学，改善心肌损伤从而改善冠心病不适症状，且能有效缓解焦虑抑郁等负性情绪[31-33]。

本研究最终纳入16项研究，按不同的治疗方案将研究分为4组：柴胡加龙骨牡蛎汤对比安慰剂[12-13]、柴胡加龙骨牡蛎汤对比常规西药[14-18]、柴胡加龙骨牡蛎汤对比精神类药物[19-20]、柴胡加龙骨牡蛎汤联合精神类药物对比精神类药物[21-27]。Meta分析结果提示：试验组在提高心绞痛有效缓解率、改善焦虑抑郁情绪方面均优于对照组；对HAMA评分、HAMD评分的亚组分析提示：试验组HAMA评分、HAMD评分均低于对照组，表明柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁有较好的治疗效果。在安全性方面，试验组不良反应发生率较对照组低，且不良反应均较轻微，提示柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁有一定的安全性。

本研究尚存在局限性：①由于语种的限制，本研究只检索了中文、英文数据库，可能存在漏检风险；②纳入研究中受试者病程、干预时间及治疗方案不尽相同，因此，造成的异质性可能对Meta分析结果造成影响；③纳入的研究中，仅有8项研究[12-15，19-20，24，27]说明了具体的随机分配方法，仅有2项研究[12-13]说明了具体的分配隐藏方法，3项研究[12-13，27]采用盲法，文献总体方法学质量不高，可能会影响统计学分析结果的检验效能；④所有报道均为阳性结果，漏斗图左右不完全对称，可能存在发表偏倚。

综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤能较好地缓解冠心病伴焦虑抑郁病人的心绞痛症状、改善其焦虑抑郁情绪，且安全可靠。但受纳入研究质量和数量的限制，上述结论尚需多中心、大样本、随机对照双盲研究予以验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突