宽胸气雾剂对冠状动脉慢血流的即时作用效果

冠状动脉慢血流(coronary slow flow，CSF)是指在冠状动脉造影时没有发现心外膜冠状动脉存在明显病变(冠状动脉主支血管狭窄≤40%)，同时排除冠状动脉痉挛和结缔组织病、扩张型心肌病、心脏瓣膜病等病因后，冠状动脉远端血流灌注延迟的现象[1]。冠状动脉慢血流会引起病人缺血性胸痛反复发作，影响病人生活质量，严重者可引起急性冠状动脉事件的发作。随着冠状动脉造影的普及，越来越多的冠状动脉慢血流病人被诊断，对冠状动脉慢血流的研究也逐渐加深，但是对于冠状动脉慢血流的药物治疗，仍需进一步完善。本研究旨在探讨宽胸气雾剂对冠状动脉慢血流的即时作用效果，以期为冠状动脉慢血流寻求新的药物治疗途径。

1 资料与方法

1.1 研究对象 经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准(伦理批件号：2020-884-93-01)，收集2020年1月1日—2020年12月31日上海中医药大学附属曙光医院心血管内科经冠状动脉造影明确诊断的冠状动脉慢血流病人34例(慢血流组)，另外收集34例冠状动脉造影正常者为对照组。

1.2 冠状动脉造影与冠状动脉慢血流诊断标准

1.2.1 冠状动脉造影与冠状动脉血流评估 冠状动脉造影术选择经桡动脉入径，采用标准Judkins法行多体位造影，固定由一名经验丰富的介入医生进行手术操作，采用飞利浦UNIQ Clarity FD20机器，影像采集速率15帧/s，造影剂采用碘克沙醇(厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H20103675)，注射造影剂每次6～8 mL，应用心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流帧数计数评估冠状动脉血流情况，于右肩位(右前斜30°，头位30°)计前降支(left anterior descending branch，LAD)血流帧数，于肝位(右前斜30°，足位30°)计左回旋支(left circumflex branch，LCX)血流帧数，于左前斜位45°计右冠状动脉(right coronary artery，RCA)血流帧数。

1.2.2 TIMI帧数血流计数(TIMI frame count，TFC)计算 首帧：对比剂占据近端冠状动脉直径宽度且要求对比剂触及冠状动脉两侧内壁。末帧：对比剂到达各支冠状动脉的远端标记处。冠状动脉远端标记分别为：LAD 为远端分叉处(胡须、草叉或鲸尾征)，通常在心尖处，若LAD包绕心尖，则以最接近心尖的分支为末端标记；LCX 为经过病变部位最长分支的远端分叉处；RCA 为后侧支动脉的第1个分支。由LAD较LCX和RCA 长，将其TIMI帧数除以1.70，得到校正的TIMI血流帧数计数(corrected TIMI frame count，CTFC)。影像资料由两名经验丰富的心内科介入医师独立阅片，计算帧数取LAD、LCX及 RCA 三支血管的平均 TIMI 血流帧数计数。

1.2.3 冠状动脉慢血流诊断标准[1]冠状动脉造影提示冠状动脉无明显狭窄(<40%)；至少1支血管 TFC≥27帧，因LAD帧数较多，用校正的 TIMI帧数；排除继发性因素(无复流、冠状动脉栓子、冠状动脉瘤样扩张、冠状动脉自发夹层、中度以上心肌桥以及外源性缩血管药物等因素)。

1.3 排除标准 急性冠状动脉综合征病人以及严重先天性心脏病、瓣膜病、心肌病病人；严重全身性疾病如重症感染、中度以上肝肾功能不全、恶性肿瘤、严重血液系统疾病、全身结缔组织疾病；精神疾病病人；近4周内有心脏外科冠状动脉搭桥手术或冠状动脉介入手术病史；既往有明确试验用药物过敏者；明确妊娠或哺乳期女性。

1.4 试验设计与给药方法

1.4.1 药物即时效果的评估 采用自身对照方法，评估用药前后同一体位下某支冠状动脉血管血流TIMI帧数改变情况以及病人血压、心率变化情况，比较用药前后冠状动脉内皮功能指标内源性一氧化氮(nitric oxide，NO)的变化。

1.4.2 试验用药 宽胸气雾剂(浙江南洋药业有限公司；批准文号：国药准字Z20163023)。

1.4.3 给药方法 明确冠状动脉慢血流诊断且无任何排除标准，病人知情同意后，经舌下喷入2喷宽胸气雾剂(病人张口，翘舌，向舌根部喷药后立即闭口)，2 min后同一体位(造影导管保持不变)复查冠状动脉造影。

1.5 观察指标 病人基线指标：年龄、性别、既往慢性疾病、烟酒嗜好、中医证型、实验室检查(血常规、肝肾功能、血糖、血脂)；用药前后氧化应激炎症指标与内皮功能指标：内源性NO、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、尿酸(uric acid，UA)、超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)；用药前后血压：造影中有创血压监测收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DPB)、心率，用药前后同一体位下靶血管TIMI血流帧数。

2 结 果

2.1 两组病人基线资料比较 慢血流组34例，其中1支血管慢血流者26例(76.5%)，2支血管慢血流者5例(14.7%)，3支血管慢血流者3例(8.8%)；慢血流血管为LAD 32例(71.1%)，LCX 3例(6.7%)，RCA 10例(22.2%)。对照组34例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组氧化应激炎症指标等比较 慢血流组慢血流相关的氧化应激炎症指标hs-CRP、ALP、UA水平，血小板-淋巴细胞计数比值(platelet-lymphocyte count ratio，PLR)高于对照组(P<0.05)，慢血流组淋巴-单核细胞计数比值(lymph-monocyte count ratio，LMR)低于对照组(P<0.05)，而两组Hcy、中性粒细胞-淋巴细胞计数比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)。慢血流组内皮功能指标内源性NO水平低于对照组(P<0.05)。慢血流组LAD、LCX、RCA的TIMI血流帧数均高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组氧化应激炎性因子和TIMI血流帧数比较(±s)

2.3 慢血流组用药前后靶血管血流TIMI血流帧数比较 用药后病变血管平均TIMI血流帧数、LAD和RCA TIMI血流帧数低于用药前(P<0.05)，LCX TIMI血流帧数用药前后比较差异无统计学意义(P=0.077)。详见表3。

表3 慢血流组用药前后靶血管TIMI血流帧数比较(±s) 单位：帧

2.4 慢血流组用药前后血管内皮功能指标与安全性指标比较 慢血流组用药后34 例病人均无不适症状；用药后病人NO高于用药前(P<0.05)，而用药前后心率、血压比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 慢血流组血管内皮功能指标与安全性指标比较(±s)

3 讨 论

随着冠状动脉造影的普及，越来越多的冠状动脉慢血流被诊断，冠状动脉造影人群中，冠状动脉慢血流发生率为1%～7%[2]，冠状动脉慢血流的影响除了因其导致的急慢性心肌缺血症状(反复发作心绞痛、急性冠状动脉综合征、心律失常)外，还包括其对病人整体身心状态及生活质量的影响，越来越多的研究已经开始关注冠状动脉慢血流给病人带来的焦虑抑郁等身心状态以及生活质量的影响[3-4]，因此，对明确诊断的冠状动脉慢血流病人，应给予积极有效的治疗策略，缓解症状，改善病人生活质量。

尽管对冠状动脉慢血流的认识越来越深入，但对于冠状动脉慢血流发生的病理生理机制仍在不断的探索中。目前认为冠状动脉慢血流的发生是多种因素综合作用的结果，其发病机制主要包括冠状动脉血管微循环功能障碍、血管内皮功能紊乱、炎症与氧化应激、心外膜血管弥漫性动脉粥样硬化[5-6]等。在本研究中，慢血流组病人炎症和氧化应激指标hs-CRP、ALP、UA水平高于对照组，已有文献报道，hs-CRP、ALP、UA可作为冠状动脉慢血流的独立危险因子[7-9]。本研究中慢血流组Hcy水平和对照组比较差异无统计学意义，而关于Hcy水平与冠状动脉慢血流的关系，目前已有研究报道结果尚不一致[8，10]，仍需进一步大规模研究予以证实。

一些血常规检查参数与冠状动脉慢血流的关系也逐渐受到关注，尤其是可以反映机体炎症的中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞以及在冠状动脉粥样硬化过程中起重要作用的血小板。本研究结果显示，慢血流组PLR高于对照组(P<0.05)，LMR低于对照组(P<0.05)，本研究结果与已有研究报道结果相同[11-13]，但两组间NLR比较差异无统计学意义，与Altun等[14]报道一致，但也有研究指出NLR可能是冠状动脉慢血流的一个危险因子[15-16]，另外，还有研究报道了血小板平均容积(mean platelet volume，MPV)、血小板分布宽度(plateletcritdistribution width，PDW)、红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)、嗜酸细胞计数等和冠状动脉慢血流的关系[17-20]，但是仍存在争议[21]，需要进一步的研究予以证实。如能通过大规模研究明确血常规检查参数与冠状动脉慢血流的关系，作为一项临床常规检查指标，将会有非常重要的意义。

目前，对于冠状动脉慢血流的发生机制尚未完全阐明，故对冠状动脉慢血流的治疗策略仍在不断地探索和完善中。常规西医治疗主要包括改善生活习惯(戒烟、运动与控制体重)、抗血小板聚集、抗炎、保护血管内皮(他汀类药物等)、改善尿酸代谢、扩张冠状动脉微循环等，但针对多数病人有确切疗效且能改善远期预后的药物仍未明确[6]，而且综合使用多种西药所带来的副作用如肝肾功能损伤等也需要得到充分重视。

由于冠状动脉慢血流是多种因素共同作用的结果，因此，其治疗也应该是整体化治疗，而中医学在这方面的优势、也逐渐受到大家关注，中医学对于冠状动脉微循环障碍治疗总的原则为温阳散寒、理气宽胸、祛瘀化痰[22]。目前，已有研究报道麝香通心滴丸[23]、麝香保心丸[24- 25]等在治疗冠状动脉慢血流方面的疗效，但是一方面这些药物长期的治疗效果还有待更大规模临床研究予以证实；另一方面，口服中药方剂或中成药起效较慢，在缓解因冠状动脉微循环障碍引起的急性心肌缺血时其时效性欠佳。因此，需要探索一种方法，既能快速起效，又便于长期使用，改善病人远期症状和预后。

宽胸气雾剂是由中西医结合心血管专家陈可冀院士在宋代洪遵所撰《集验方》中的“哭来笑去散”经典验方的基础上进一步研发而来，由细辛、檀香、毕菝、高良姜、冰片组成，该方以细辛之辛开心窍为君，以檀香、荜茇、高良姜温阳散寒、行气运血脉为臣，以冰片为佐使，具有芳香温通、开窍止痛之功，而且以现代制药工艺加工成气雾剂型，经舌下喷入可快速吸收起效，有研究证实其时效性与硝酸甘油相当[26]，因此，也可作为快速有效缓解心绞痛症状的药物受到《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》[27]的推荐。本研究中，吸入宽胸气雾剂后2 min，即可有效改善LAD、RCA血流，LCX血流用药前后改善不明显，可能与研究样本量过小(仅有3例)有关，需进一步扩大研究规模证实疗效。此外，本研究还证实，吸入宽胸气雾剂后，短时间内反映血管内皮功能指标的内源性NO水平明显升高，提示宽胸气雾剂可快速吸收，短时间内改善病人冠状动脉血流和血管内皮功能。最近一项小样本研究也报道了宽胸气雾剂可快速有效改善冠状动脉血流和心肌灌注[28]，宽胸气雾剂用药后短期内病人无不适症状，术中用药前后监测血压、心率差异无统计学意义，说明宽胸气雾剂能快速有效改善冠状动脉慢血流病人冠状动脉血流和血管内皮功能，且短期使用安全可靠。

宽胸气雾剂能否作为一种有效药物广泛应用于冠状动脉慢血流的治疗中，其长期使用的有效性和安全性还需要进一步大规模前瞻性研究予以证实。