麝香保心丸对冠状动脉慢性完全闭塞病变病人择期介入治疗成功率及心功能的影响

冠状动脉慢性完全闭塞病变(chronic total occlusion，CTO)是指病程大于3个月的冠状动脉完全闭塞，其发病率高，严重影响病人的生活质量及预后。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术是改善冠状动脉CTO病人冠状动脉血供及心室功能的常用方法，但目前冠状动脉CTO病人的介入治疗存在手术难度大、成功率低、心功能改善不明显等问题，侧支血管引入逆向技术可使冠状动脉完全闭塞的开通率和手术成功率提高。因此，寻找在择期PCI术前能促进侧支血管，特别是对侧侧支血管的发展及维持病人心功能的药物意义重大。麝香保心丸(Shexiang Baoxin Pill，SBP)具有芳香温通、益气强心的功效，临床上广泛应用于心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病等疾病的治疗。基础研究显示麝香保心丸能促进心肌梗死大鼠冠状动脉侧支生成[1]，具有治疗性血管新生作用[2]。然而，目前关于麝香保心丸对侧支循环的影响多为基础研究，对CTO病变病人的治疗作用临床研究少有报道，麝香保心丸对冠状动脉CTO病人PCI术成功率的影响也不确切。本研究拟探讨麝香保心丸对冠状动脉CTO病变病人择期PCI术后冠状动脉开通成功率及心功能的影响，为冠状动脉CTO病人的治疗提供更优的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入我院2019年6月—2019年12月收治的97例冠心病CTO病人，按照病人是否接受麝香保心丸分为两组。对照组50例，男37例，女13例，年龄47～80(66.84±8.60)岁；观察组47例，男35例，女12例，年龄33～80 (63.68±11.11) 岁。两组性别、年龄、高血压、2型糖尿患病以及治疗前丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、左室射血分数(LVEF)、CTO评分等资料比较，差异均无统计学意义 (P>0.05)， 具有可比性。

纳入标准：冠状动脉造影证实涉及CTO的血管均位于病人的天然冠状动脉中，不包含人工冠状动脉、移植冠状动脉。病人均有明确心绞痛和/或慢性心功能不全症状，因各种原因于发现CTO 3～6个月后择期CTO行PCI术。排除标准：①对麝香保心丸药物组方中任何成分过敏者；②病变位于冠状动脉左主干等血管解剖学特征不适宜介入治疗者；③复杂的三支血管病变；④同时合并多个慢性闭塞病变；⑤慢性肾功能不全但未行透析治疗者；⑥合并消化系统、造血系统严重原发疾病者；⑦预期寿命小于1年；⑧对于术中用药不耐受或过敏。本研究以胸痹气滞血瘀证病人作为研究对象。

1.2 方法 ①复习首次冠状动脉造影明确存在前降支或回旋支或右冠状动脉CTO；评价冠状动脉侧支循环分级(Rentrop分级，0级：造影不能显示受侧支供应血管的主干和分支；1级：能显示受侧支供应血管的分支，但主干不能显影；2级：部分受侧支供应血管的心外膜血管显影；3级：受侧支供应血管全部显影。CC分级，CC 0级：可视但不连续的细小侧支；CC 1级：可视的细小线状连续侧支但直径≤300 μm；CC 2级：可视的连续分支样侧支且直径≥ 400 μm。)[3]。心脏彩超检查记录LVEF及左心室舒张末期内径(LVEDD)等心功能指标。检查血脂等常规生化指标。②对照组应用标准冠心病二级预防药物治疗，观察组在对照组基础上予麝香保心丸(上海和黄药业有限公司，国药准字Z31020068，规格：每丸22.5 mg)，1次2丸，1日3次。③经上述药物治疗3～6个月后复查心脏彩超，记录心功能指标及血脂指标，冠状动脉造影再次评价冠状动脉情况及侧支循环分级；符合手术指证且无手术禁忌证者行择期PCI术。具体PCI术流程参照亚太CTO路径图(AP CTO algorithm)进行。④术后病人按相关指南予双联抗血小板(如阿司匹林+氯吡格雷)治疗12个月。

1.3 观察指标 抽血检查两组NT-proBNP、肝肾功能、血脂指标，彩色超声心动图检查测量LVEF和LVEDD。冠状动脉造影检查侧支循环分级变化，记录当次介入开通CTO成功率和逆向导丝技术使用率。

2 结 果

2.1 两组肝、肾功能及血脂变化比较 两组治疗后血清TC、LDL-C均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗前后血清HDL-C、尿酸、ALT变化比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后肝、肾功能及血脂指标比较(±s)

2.2 两组NT-proBNP及心功能指标变化比较 两组治疗后NT-proBNP及LVEDD均较治疗前有下降，两组间治疗后比较差异有统计学意义，观察组下降更为明显；治疗后LVEF较治疗前升高(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后NT-proBNP及心功能指标比较(±s)

2.3 两组治疗前后侧支循环分级变化情况 两组均以Rentrop及CC分级评价其侧支循环情况。治疗后两组Rentrop及CC分级比较差异无统计学意义(P>0.05)，但两组经过治疗后的侧支循环分级变化量(△)，Rentrop分级与CC分级差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后侧支循环分级变化情况

2.4 两组当次介入成功与否及正逆向导丝通过技术情况 对照组当次手术成功率为52.0%，观察组当次手术成功率为87.2%，两组成功率比较差异有统计学意义(P<0.05)。成功行PCI术的病人中应用正向逆向导丝技术通过病变方面，对照组应用逆向导丝技术为3.8%(1/26)，观察组为9.8%(4/41)，两组间应用逆向导丝技术比率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

冠状动脉CTO是临床中较为常见的严重冠状动脉病变，通常病人年龄较大，合并疾病更多。冠状动脉CTO病人可表现为心绞痛和慢性心功能不全、心律失常等多种症状。开通完全闭塞冠状动脉有减轻病人心绞痛症状、改善心功能、减少冠状动脉搭桥术、提高无事件生存率等多种作用[4]。PCI治疗冠状动脉CTO已是越来越多病人的选择，但对CTO病人实施PCI术难度较大，成功率相对低。Christopoulos等[5]发现，缺乏有效的侧支循环通路是影响冠状动脉CTO病人PCI术治疗成功的危险因素，Fang等[6]发现前向导丝能够进入完全闭塞动脉的体部，逆向导丝能够通过侧支循环进入远端纤维帽是手术成功的预测因素。CTO病人PCI术通过侧支血管引入逆向技术的应用后手术成功率能提高到90%以上，良好的冠状动脉侧支循环功能上可提供相当于冠状动脉存在90%狭窄的血流量，有机会为逆向技术提供通道[7]，因此，促进侧支循环形成具有重要的临床意义。

麝香保心丸是戴瑞鸿教授专家组在宋代著名方书 《太平惠民和剂局方》苏合香丸的基础上研制开发的，主要中药组分有麝香、人参、肉桂等，具有芳香温通、益气通心之效，临床上用于治疗心绞痛、心肌梗死等[8]。麝香保心丸可通过多靶点、多途径发挥抑制炎症反应、改善血流动力学、抑制心室重构、缩小动脉粥样硬化斑块、抗氧化损伤等作用。本研究结果提示应用麝香保心丸3～6个月对病人血清肌酐、尿酸、ALT等影响无统计学意义，表明标准药物联合麝香保心丸治疗在临床长期用药过程中可安全耐受。麝香保心丸对急性心肌梗死后心力衰竭病人左室功能、NT-proBNP水平有影响[9]。叶瑞印等[10]研究表明，麝香保心丸用于慢性心力衰竭病人，可增强心肌耐氧能力，改善心功能及血流动力学指标。本研究两组治疗后NT-proBNP及LVEDD均有下降，证实标准的冠心病二级预防治疗有利于心功能的维持及好转。两组间治疗后及组内治疗前后比较NT-proBNP及LVEDD差异有统计学意义，观察组下降更为明显；观察组LVEF治疗前后比较差异有统计学意义，治疗后LVEF较治疗前升高。提示应用麝香保心丸治疗有利于CTO病人心功能的改善。

王大英等[1]报道麝香保心丸能促进心肌梗死大鼠冠状动脉侧支循环生成，增加缺血心肌血管密度，促进缺血心肌区域新生血管的形成。汪姗姗等[11]探讨麝香保心丸在鸡胚绒毛尿囊膜模型及培养的微血管内皮细胞系统中的促血管生成作用，发现麝香保心丸能促进鸡胚绒毛尿囊膜及培养的微血管内皮细胞的血管生成。 李惠玲等[12]发现麝香保心丸可促进斑马鱼血管生成。

血管钙化是CTO的重要特征之一，严重影响介入治疗手术成功率，因此，防治血管钙化的发生与发展具有重要的意义。张旭升等[13]研究了麝香保心丸干预血管钙化作用，发现麝香保心丸可抑制血管钙化，并且提示可能通过下调单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达和碱性磷酸酶(ALP)活性抑制血管钙化的发生和发展过程。

本研究中治疗后两组侧支循环的Rentrop及CC分级比较差异无统计学意义，分析原因可能包括良好的侧支循环建立需要更长的时间，而本研究用药疗程尚短，从而未能观察到阳性结果。MUST研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，该研究将纳入的中国97家医院2 674例稳定型心绞痛病人，随机分为试验组或安慰剂组，为期24个月，观察显示麝香保心丸可降低稳定型心绞痛病人的心绞痛疼痛强度和发作频率；此外，使用麝香保心丸可减少稳定型心绞痛病人心血管不良事件。本研究中尽管两组间侧支分级比较差异无统计学意义，然而，两组经过治疗后侧支循环分级变化量，无论是Rentrop分级还是CC分级差异均有统计学意义(P<0.05)，提示3～6个月的疗程已有促进人类冠状动脉侧支循环发展的趋势[14]。

侧支循环的发展有利于观察闭塞段远端的血管情况，对侧造影通过侧支循环显影远段血管证实血管真腔是手术中重要的一步。无论是正向还是逆向导丝技术，侧支循环的发展很可能是本研究中观察组当次手术成功率较对照组高的重要原因。但是，由于侧支循环分级变化无统计学意义，据此可以论证出本研究的另一个结果两组间应用逆向导丝技术比率差异无统计学意义。侧支循环是正逆向策略决策中的重要一环，但CTO介入治疗难度大，术中不确定因素多，其他原因还包括术者及病人的个人倾向、放射线曝光量、多种器材是否具备应用条件以及医疗费用等。本研究为单中心研究，研究中逆向介入技术比例约为10%，可能与前述影响因素相关。

综上所述，麝香保心丸有利于改善冠状动脉CTO病人左室功能，可提高CTO病人择期介入治疗手术的成功率。 但是本研究仍存有不足，如样本量偏小、随访时间较短、疗效观察周期偏短等，今后将进一步对其远期疗效及作用机制进行深入研究。