静脉袢利尿剂不同使用方式对急性失代偿心力衰竭病人肾功能的影响

王子涵1，黄 力，姜 红，吕书影1，李 茜1，孙梓宜1，顾 焕，李春岩

急性失代偿心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)是指心力衰竭症状和体征迅速发生或恶化，需要及时干预或住院治疗的临床综合征。ADHF病人预后差，院内死亡率为4%～9%[1]，而出院后1个月的死亡率、再住院率高达10%和24%[1]。静脉使用袢利尿剂能减轻ADHF病人体内液体潴留，降低左室充盈压，迅速缓解心力衰竭症状[2]。但同时袢利尿剂也带来了低血压、肾功能恶化和电解质紊乱等副作用，且肾功能受损一直被认为是ADHF病人发生不良事件的独立危险因素[3]。目前，对于袢利尿剂最佳给药方式、剂量及输注时间等缺乏高质量研究数据支持，本研究回顾性调查了190例ADHF病人住院期间静脉袢利尿剂使用情况，探讨静脉袢利尿剂不同使用方式与肾功能下降的关系，以期为临床实践中静脉袢利尿剂的使用提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年 8 月—2019 年8月中日友好医院中西医结合心内科因急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重的住院病人，纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]ADHF诊断标准；②均接受袢利尿剂托拉塞米静脉输注治疗。排除标准：①肝肾功能严重受损：血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)高于正常值3倍，肾小球滤过率(eGFR)≤15 mL/(min·m2)或进行肾脏替代治疗；②严重血液病和恶性肿瘤；③妊娠或哺乳期妇女；④心肌梗死急性期(14 d内)；⑤血流动力学不稳定，收缩压<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑥同时使用螺内酯、氢氯噻嗪、托伐普坦等其他利尿剂。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 利用中日友好医院HIS系统收集所有入选病人人口学资料(年龄、性别、入院体重)、心力衰竭病程、既往病史(糖尿病、高血压、心房颤动、冠心病等)、用药情况、肾功能(肌酐、尿素氮、尿酸)、脑钠肽(BNP)、血钠、左室射血分数等。基线数据采集点为病人入院第1天，生物样本采集为清晨空腹静脉血，所有检测任务由中日友好医院检验科承担。以上指标在病人出院前再次测量。

1.2.2 分组及给药 袢利尿剂使用方式及剂量由主治医师评估病人病情决定，根据袢利尿剂托拉塞米的使用方式将病人分为静脉持续输注组与静脉间歇给药组，其中静脉持续输注组每日1次以微量输液泵缓慢持续给药3 h，静脉间歇给药组每日1次以加药入壶方法弹丸式快速给药。袢利尿剂最小用量20 mg/d，最大80 mg/d，在用量≤40 mg/d时判定为低剂量，并记录两组使用天数。

1.2.3 数据分析 将使用剂量录入为低剂量(实际用量>20 mg/d并≤40 mg/d)、高剂量(实际用量≥40 mg/d并≤80 mg/d)，性别录入男、女，心功能分级为Ⅲ级、Ⅳ级，将合并症冠心病、高血压、心房颤动、糖尿病分别定义为有、无，根据强心药地高辛的使用情况分为有、无强心药，以上数据视为二分类变量。将数据中肾功能血清肌酐、脑钠肽、年龄、体重、心力衰竭病程、利尿剂使用时间作为连续变量处理。为了构建回归模型，如果原始数据缺失，病人会被排除在某些分析之外，并以病人用药前后血清肌酐变化水平来预测肾功能改变的情况。

1.2.4 统计偏倚与样本量计算 本研究为回顾性研究，选取住院部病人，存在一定程度上的选择偏倚，且住院期间难免因各种原因没有完成相关的检验检查，部分信息缺失，造成了一定的失访偏倚。基于以下假设初步计算样本量：①结局指标为连续变量血清肌酐，以既往研究[4]估计效应均值，利尿剂静脉持续输注118.46 μmol/L，利尿剂静脉间歇给药157.35 μmol/L，离散程度标准差利尿剂静脉持续输注组6.52 μmol/L，静脉间歇给药组53.04 μmol/L；②检验水准，α=0.05，把握度1-β=0.90。由统计软件PASS最终计算的样本量为88例受试者(静脉间歇给药组与静脉持续输注组比例为1∶3)，预计部分受试者可能在院期间数据不全。最终纳入190例病人，心力衰竭利尿剂静脉持续输注病人48例，并配对心力衰竭利尿剂静脉间歇给药病人142例。

1.2.5 统计学处理 预测病人使用利尿剂后肾功能与住院过程中利尿剂使用方式有关，同时和利尿剂使用剂量、使用持续时间、性别、年龄、体重、入院时心功能、心力衰竭病程、是否患合并症、是否使用强心药可能存在关联。为了确定利尿剂使用方式是否为病人血清肌酐变化的独立预测因素，建立不同的回归模型。

本研究使用SPSS 21.0软件分析。在最初进行了描述性统计(频率和均值)，并检查连续变量是否为正态分布。由于这些变量都不是正态分布，所以使用Mann-WhitneyU检验血清肌酐水平与二分类变量之间的关联，并使用单因素线性回归分析确定血清肌酐水平与每个连续变量之间的关系。考虑到结局事件的发生受到多个因素共同作用，而仅使用单因素分析时，各变量之间可能存在一定的关联，变量真实效应会被其他混杂因素作用所掩盖，导致出现错误的阴性结果，继续将所有变量纳入多变量线性回归分析。在多因素线性回归分析中校正性别、利尿剂剂量、合并症存在、基线肌酐水平等混杂变量后，最终确定利尿剂使用方式是否为血清肌酐水平变化的独立相关因素，并观察R2记录模型拟合度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 人口学资料 本研究共收集到190例病人临床资料，男105例(55.3%)，年龄(72.27±12.65)岁；合并心房颤动74例(38.9%)，高血压138例(72.6%)，冠心病89例(46.8%)、糖尿病107例(56.3%)；心力衰竭病程(32±59)个月(中位数8个月)。

2.2 两组基线资料比较 两组血清肌酐、脑钠肽、尿素氮、尿酸、左室射血分数、心力衰竭病程等比较差异均无统计学意义，住院天数为(12.76±4.62)d(中位数13.00 d)。190例病人中，接受利尿剂静脉持续输注病人48例(25.3%)为静脉持续输注组，入院时血清肌酐为(134.27±66.50)μmol/L(中位数114.70 μmol/L)；静脉间歇给药142例(74.7%)为静脉间歇给药组，入院时血清肌酐(122.08±58.81)μmol/L(中位数103.90 μmol/L)。详见表1。

表1 两组基线资料比较

2.3 利尿剂治疗过程中血清肌酐水平变化的单因素分析 利尿剂治疗后190例病人血清肌酐水平(132.96±62.33)μmol/L(中位数114.25 μmol/L)，较入院时(125.09±61.79)μmol/L(中位数104.70 μmol/L)升高，差异统计学意义(P=0.012)。对利尿剂治疗前后的血清肌酐水平变化值进行单因素分析发现，治疗中血清肌酐升高与利尿剂使用方式有关，静脉持续输注组肌酐变化值中位数为21.70(5.70，36.60)μmol/L，静脉间歇给药组肌酐变化值中位数为3.70(-11.40，19.50)μmol/L，相比于静脉间歇给药组，静脉持续输注组病人经利尿剂持续输注治疗后，血清肌酐水平升高更多(P<0.001)。详见表2、表3。

表2 分类变量与治疗中血清肌酐变化值关系的秩和检验

表3 连续变量与治疗中血清肌酐变化值关系的单因素线性回归分析

2.4 利尿剂治疗过程中血清肌酐变化值的多因素分析 为了进一步显示各因素对结局的真实效应，对所有变量进行了多因素线性回归分析，最终构建的回归模型具有统计学意义(F=20.58，P<0.001)，因变量“血清肌酐变化值”变异的54.0%可由基线血清肌酐水平及利尿剂使用方式来解释(R2=0.540)，相关变量的偏回归系数及95%CI(见表4)。在校正了年龄、性别、基础体重、合并症、利尿剂使用剂量、基线肌酐水平等混杂因素后，结果显示，利尿剂使用方式与病人治疗过程中血清肌酐变化水平独立相关，差异有统计学意义[β=66.80，95%CI(36.13，97.48)，P<0.001]，表明相比于间歇给药，静脉持续输注的利尿剂使用方式是血清肌酐上升的独立危险因素。同时发现血清肌酐变化值还与其基线血清肌酐水平相关[β=0.46，95%CI(0.28，0.63)，P<0.001]，表示基础肾功能较差的病人有更高的肾功能损害风险。

表4 多变量与治疗中血清肌酐变化值关系的多元线性回归分析

3 讨 论

袢利尿剂是ADHF治疗的基础，特别是在肺淤血和容量负荷过重的病人中，能降低左室充盈压，减轻肺水肿和外周体液潴留，明显改善心力衰竭症状。但是同时也带来神经内分泌激活、肾功能恶化、电解质紊乱及不良预后等。虽然袢利尿剂是心力衰竭治疗中最常用的药物，但是不同静脉给药方式对减轻充血、肾功能及预后方面的影响尚不清楚。

针对利尿剂使用策略的第一项大型临床试验DOSE研究[5]纳入了308例急性心力衰竭病人，随机分为静脉利尿剂间歇给药或持续输注组，以及低剂量组(静脉使用等于日常口服剂量)和高剂量组(静脉使用是日常口服剂量的2.5倍)。结果显示不同利尿剂使用方式与剂量对病人症状的缓解程度和对肾功能的影响无明显差异，但高剂量组病人尿量有增加趋势。另一项3 年内纳入了 110 例急性心力衰竭病人的研究显示，袢利尿剂持续输注组病人入院时一般情况更差，左室射血分数及收缩压更低、合并有更严重的肾损伤，需要更多的药物支持和无创通气治疗，且住院时间更长、心肾综合征发生率高，而最终出院时与间歇给药病人相比，两组肌酐水平比较差异无统计学意义，住院期间死亡率、随访期间病死率或因急性心力衰竭再住院率比较差异无统计学意义[6]。研究推荐对于急性心力衰竭重症病人，应优先选择持续输注利尿剂静脉使用方式，更有利于改善病人不良预后。有荟萃分析研究显示，袢利尿剂静脉持续输注与间歇给药相比，对电解质、住院时间、全因死亡率没有差异，但在增加每日尿量和减轻体重方面有更好的表现，对于病人症状改善显著[7]。但也有学者提出相反的观点，虽然持续输注的方法在暂时降低脑钠肽等方面优于间歇给药，但血压、血清钠、肾小球滤过率下降更快，对于肾功能的损伤更大、远期预后差，再入院及死亡率高[4]。

本研究结果显示，ADHF病人静脉使用利尿剂后血清肌酐水平较治疗前升高(P=0.012)。单因素分析后发现，治疗中血清肌酐的升高与病人利尿剂使用方式有关(P<0.001)。进一步对于所有变量进行多因素线性回归分析，在校正了年龄、性别、基础体重、合并症、利尿剂使用剂量、基线肌酐水平等混杂因素后，发现利尿剂使用方式与病人治疗过程中血清肌酐变化水平独立相关(P<0.001)。相较于静脉间歇给药，静脉持续输注的利尿剂使用方式是血清肌酐上升的独立危险因素。

多项研究显示，心力衰竭病人治疗期间肾功能恶化与死亡率增加有关[8-10]。袢利尿剂作用于肾脏髓襻升支，通过干扰Na+-K+-Cl2-转运体系，产生强大的利尿作用，而在最初的快速利尿同时，也会带来血容量不足，导致肾灌注不足，从而增加发生急性肾衰竭(AKI)的风险。另外，袢利尿剂可以通过直接减少肾脏血流内再分配，导致肾小球有效滤过率减低。理论上，与间歇给药方式相比，持续输注能提供更稳定的药物浓度，并与持续的神经内分泌轴通路激活有关[11]，从而保证了持久的利尿效果，并避免因药物水平波动导致的利尿剂抵抗增加，但另一方面，这可能造成肾髓质细胞较长时间的缺氧，最终导致肾脏滤过功能减退和血清肌酐升高。这可能解释在这项真实世界的研究队列中，在调整了多个混杂因素后，观察到相比间歇给药的方式，静脉持续输注袢利尿剂与短期肾功能下降有关。

本研究为ADHF病人静脉利尿剂不同使用方式对肾功能影响的队列研究，样本量充足，但同时也具有回顾性研究的局限性。由于病人不统一的基线肾功能情况，个体可能对利尿剂的反应不同，导致最终结果出现偏倚。本研究观察到不同静脉袢利尿剂使用方式对肾功能的短期影响，是否带来肾功能长期的损伤尚不清楚。期望下一步进行长期的随访并进行生存分析，同时开展更高质量的前瞻性随机对照研究。