急性脑梗死脑微出血发生的危险因素及西洛他唑治疗作用分析

脑微出血是神经内科中较常见的疾病，主要是由于脑内微小血管病变所致的以微量出血为主要表现的一类脑实质亚临床损伤，在缺血性脑卒中或出血性脑卒中病人中，脑微出血患病率分别为35%～71%、50%～80%，且有逐年增长趋势[1]，该病是导致脑梗死病人继发性脑出血的重要危险因素，对预后有不良影响。目前，针对该病的确切危险因素仍不明确，只有部分研究指出其发生多见于高龄、高血压、心脏疾病等病人中[2-3]。积极了解该病发生的危险因素对防治疾病十分关键。

临床上对于急性脑梗死的治疗多采取抗栓为主，其中常用阿司匹林，但也有报道发现，部分病人在接受阿司匹林治疗后有一定再出血风险，且随着剂量的增加，发生率越高。西洛他唑是一种抗血小板抑制剂，与阿司匹林的作用机制不同，主要是通过对血小板和血管平滑肌内的磷酸二酯酶活性产生抑制作用，从而发挥抗血小板聚集、扩张血管等作用[4]。国外有报道显示，西洛他唑在延缓颈动脉内膜中层厚度进展上优于阿司匹林，更有助于治疗颈动脉粥样硬化斑块[5]。但我国关于西洛他唑治疗急性脑梗死脑微出血病人的相关研究仍较少。因此，本研究分析急性脑梗死病人发生脑微出血的相关危险因素比较，阿司匹林和西洛他唑的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择华北理工大学附属医院2015年1月—2019年9月接诊的100例急性脑梗死脑微出血病人为脑微出血组，选择同期接诊的100例急性脑梗死无脑微出血病人为无脑微出血组。脑微出血诊断标准：对病人进行MR序列平扫，包括T1、T2加权像(T1WI、T2WI)、T2、FLAIR和敏感加权成像(SWI)，并进行序列扫描(扫描参数：TE 20 ms，TR 55 ms，矩阵448×168，1次激励次数，3D成像，层厚为2 mm，翻转角度为20)；对SWI的相位图、融合图、幅度图和最大谜底投影图上的信息进行影像学分析。脑微出血判定标准：结果显示为质地均匀、圆形且边缘清晰、半径1.0～2.5 mm内，有低信号缺失表现，周边无水肿，并结合头颅CT、相位图等排除苍白球区两端对称性的低信号区和脑动脉横断面流空影。

纳入标准：①诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]，并经过头颅CT、MRI等检查得以确诊；②首次发病，发病至入院时间≤72 h；③临床资料完整；④病人及家属知情同意本研究内容。排除标准：①合并其他神经系统疾病；②合并血液系统疾病、活动性出血的病人；③合并恶性肿瘤、严重器质性功能障碍等疾病；④近期有重大脑外伤、脑出血、蛛网膜下腔出血；⑤既往有外伤性弥漫性轴索损伤；⑥具有脑淀粉样血管病症状；⑦中途失访。本研究通过我院伦理委员会批准实施。

1.2 治疗方法 通过随机数字表法将脑微出血病人再分为治疗A组和治疗B组，每组50例。两组均给予常规治疗，发病至入院时间<6 h的病人给予阿替普酶溶栓治疗，并积极改善脑循环、营养神经、维持水电解质平衡，控制血压、血糖等。治疗A组在常规治疗基础上，给予阿司匹林(规格100 mg，拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)口服，每次100 mg，每日1次；治疗B组在常规治疗基础上，给予西洛他唑片(规格50 mg，浙江大冢制药有限公司，国药准字H10960014)口服，每次100 mg，每日2次。两组病人均连续治疗14 d。溶栓病人在溶栓结束后无出血情况则开始服用，未溶栓病人入院后则开始服用[治疗A组27例接受溶栓，治疗B组25例，两组溶栓率比较差异无统计学意义(χ2=0.160，P=0.689)]。

1.3 观察指标 入院后，收集脑微出血组、无脑微出血组病人一般资料，包括性别、年龄、平均动脉压、血糖、尿酸水平、心房颤动、心力衰竭、高血压、糖尿病等情况。

1.4 疗效评定

1.4.1 脑微出血疗效评定 治疗14 d后，记录脑微出血组病人的临床疗效[7]，根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分变化进行评价，治愈：NIHSS评分减少≥90%，病残0级；显著进步：NIHSS评分减少46%～89%，病残1～3级；进步：NIHSS评分减少19%～45%；无效：未满足上述标准。

1.4.2 两组治疗前后NIHSS评分 记录两组治疗前后NIHSS评分变化。

1.4.3 脑梗死后出血转化发生率[8]治疗结束14 d后，次日对头颅CT、MRI影像学进行复查。病人取仰卧位，头颅CT检查使用美国GE公司生产的Light Speed 16层CT机；MRI检查选择美国GE公司生产的Signa-HDX 3.0T磁共振仪。头颅CT检查显示存在出血，呈线状和不规则性的斑块状出血，出血病灶呈高密度影像。梗死病灶呈低密度影像，MRI检查显示结果为不规则、线状并沿着脑回走形，梗死病灶T1加权图像为低信号，T2加权图像为高信号，出血病灶图像中，超急性期、急性期显示结果表现为以T1、T2、FLAIR均为低信号，亚急性期显示结果表现为T1、T2、FLAIR均为高信号，慢性期显示结果表现为T1低信号，T2、FLAIR高信号，且病人出现由于出血所致的神经症状加重表现，则判定为脑梗死后出血转化。

1.4.4 改良Rankin量表(mRS)评分[8]治疗3个月后评价，0级：无症状；1级：有神经损伤症状但无功能障碍，工作及生活均可正常完成；2级：轻度残疾，但日常生活无需他人协助也可完成；3级：中度残疾、可独立行走，但日常生活需他人协助；4级：中重度残疾、无法独立行走，日常生活需要他人协助；5级：重度残疾、卧床瘫痪、出现大小便失禁，其中0分～2分表示预后良好。

1.4.5 日常生活能力评定 于治疗前及治疗后3个月采用Barthel指数(BI)[8]评分评价，评价内容10个项目，满分100分，分值越高提示日常生活能力情况越好。

1.5 安全性观察 对所有急性脑梗死脑微出血病人进行为期6个月的随访，随访截至日期为2020年2月29日，记录不良心血管发生事件，包括再发脑梗死、脑出血、缺血性心脏病及死亡率。

2 结 果

2.1 脑微出血组和无脑微出血组基线资料比较 脑微出血组和无脑微出血组性别、年龄、血糖水平及心房颤动、糖尿病发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；脑微出血组平均动脉压、尿酸水平及心力衰竭、高血压发生率均高于无脑微出血组(P<0.05)。详见表1。

表1 脑微出血组和无脑微出血组基线资料比较

2.2 急性脑梗死脑微出血危险因素Logistic回归分析 将是否发生脑微出血作为因变量，将平均动脉压、尿酸水平和心力衰竭、高血压发生率作为自变量，经Logistic回归分析显示，平均动脉压、尿酸水平、心力衰竭、高血压是急性脑梗死病人发生脑微出血的危险因素(P<0.01)。详见表2。

表2 急性脑梗死脑微出血危险因素Logistic回归分析

2.3 脑微出血病人临床疗效比较 治疗14 d后，治疗A组、治疗B组临床疗效总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 脑微出血病人临床疗效比较 单位：例(%)

2.4 脑微出血病人NIHSS评分、出血转化发生率比较 治疗A组、治疗B组治疗后NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗B组出血转化发生率低于治疗A组(P<0.05)。详见表4。

表4 脑微出血病人NIHSS评分、出血转化发生率比较

2.5 脑微出血病人mRS评分分级比较 治疗3个月后，治疗B组预后良好率高于治疗A组(P<0.05)。详见表5。

表5 脑微出血病人mRS评分分级比较 单位：例(%)

2.6 脑微出血病人BI评分比较 与治疗前相比，两组治疗后3个月BI评分均明显升高，且治疗B组BI评分高于治疗A组(P<0.05)。详见表6。

表6 脑微出血病人BI评分比较(±s) 单位：分

2.7 脑微出血病人不良心血管事件发生率比较 随访6个月结果显示，治疗B组不良心血管事件发生率低于治疗A组(P<0.05)。详见表7。

表7 脑微出血病人不良心血管事件发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

急性脑梗死容易继发脑微出血，增加病人死亡风险。有报道指出，在既往有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的病人中，脑微出血发生可明显增加后期发生脑出血风险，且脑出血病灶增加降低溶栓治疗后3～6个月预后，对病人的生命安全造成不良影响[9-10]。

本研究结果显示，平均动脉压、尿酸水平、心力衰竭、高血压均是急性脑梗死病人发生脑微出血的独立危险因素。高血压是脑微出血的重要危险因素[11]，主要发生机制是由于在长期高血压的影响下，颅内小血管会出现玻璃样变，纤维组织取代血管平滑肌，增加血管破裂出血率，诱发脑微出血。尿酸具有增加促氧化剂物质作用，随着尿酸水平的增加，尿酸晶体析出并在血管壁进行吸附，进一步损伤血管内皮功能，且尿酸还具有增加血管通透性的作用，同样容易诱发脑出血。此外，随着急性脑梗死动脉粥样硬化的进展、血管平滑肌细胞过度增生等原因，可增加心肌耗氧量，而心肌耗氧量的增加可进一步增加外周血管阻力，损伤血管内皮功能，因此，在心力衰竭病人中也增加了脑微出血的发生率。上述因素通过综合作用，将血液成分转移到血管周围组织和脑实质部位，形成脑微出血。

高龄是脑微出血的重要发病危险因素。随着年龄的增加，机体器官功能衰退，出现血管硬化、弹性不足等现象，小血管极易发生缺血性改变，也容易导致脑微出血发生率的增加[12-13]。但本研究中年龄不是急性脑梗死病人发生脑微出血危险因素，考虑与本研究中所纳入人群年龄均较高相关，导致本研究结论和既往研究出现偏倚。

在急性脑梗死脑微出血病人的治疗中，出血转化是一种严重并发症，其机制多由于内源性纤维蛋白溶解机制或各类溶栓治疗所致的栓子溶解，导致血液由缺氧损伤的血管壁渗出相关[14]。且在临床实践中发现，和无脑微出血的病人相比，急性脑梗死脑微出血病人具有更高的出血转化风险，因此，在抗血小板聚集药物的选择上需更加慎重。西洛他唑也是一种抗血小板药物，其选择性可逆地作用于磷酸二酯酶3(PDE3)受体，并通过降解灭活环磷酸腺苷(cAMP)，使细胞内的cAMP浓度降低，起到有效抗血小板聚集、保护内皮功能等效果[15]。徐达等[16]报道的一项Meta分析结果显示，与阿司匹林相比，西洛他唑有助于降低腔隙性梗死病人脑卒中复发风险，亦具有脑保护效果。

本研究结果显示，治疗A组和治疗B组在神经功能的恢复情况效果相近，但脑梗死后出血转化发生率使用西洛他唑病人更低。赵金华[17]研究发现，阿司匹林和西洛他唑对急性脑梗死大鼠的脑保护作用相同，但西洛他唑具有更小的出血副作用。西洛他唑在促进急性脑梗死脑微出血病人神经功能恢复同时，安全性方面较阿司匹林更好。本研究随访结果显示，在治疗后3个月时，使用西洛他唑治疗的病人预后良好率更高，且BI评分也更高，再发脑梗死、脑出血、缺血性心脏病及死亡的发生率明显低于使用阿司匹林病人，考虑和西洛他唑在减少脑梗死出血转化风险的同时，可减少对血管的损伤，有助于预后改善，促进了日常生活能力的恢复。但需注意的是，对于有淀粉样血管疾病症状的急性脑梗死病人极易出现脑微出血风险，是不适宜进行抗栓治疗的，本研究中已排除此类病人，但在今后的临床治疗中仍需根据病人个体情况采取针对性治疗措施，以期得到更佳的治疗效果。

本研究不足之处：未对比溶栓治疗对急性脑梗死脑微出病人预后是否有影响，也未观察无脑微出血病人使用西洛他唑及阿司匹林的疗效差异，今后也将开展更高质量的研究进行深入探讨。

综上所述，高血压、高尿酸、心力衰竭是急性脑梗死病人脑微出血的重要危险因素，与阿司匹林相比，西洛他唑在减少脑梗死后出血转化风险上更具有优势，且有助于改善预后。