脑梗死氯吡格雷抵抗病人应用不同剂量与频次氯吡格雷治疗策略的效果比较

脑梗死是因脑组织局部供血动脉发生狭窄或堵塞等特殊原因，导致血流量突然减少或停止，致使脑组织因缺血缺氧而发生坏死或软化，严重者发生死亡[1]。该病临床治疗目标旨在改变梗死部位的血液循环，从而减轻脑组织的损伤，继而减轻神经功能的损伤。当前仍有部分医院使用传统药物阿司匹林治疗脑梗死病人，该药物在治疗过程中易造成病人出现自发性凝血功能障碍。目前，大部分医院对脑梗死病人使用氯吡格雷治疗，其可有效改善脑梗死部位的血液循环，对神经功能、血脂及肾功能等有改善作用，临床价值较高[2-3]。氯吡格雷抵抗是指给予600 mg负荷剂量氯吡格雷后4 h对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集发生异常反应的现象。还有研究发现，即使正规服用氯吡格雷和良好控制危险因素，仍不能很好降低血小板集聚率及脑梗死复发和其他血管事件的发生，及时调整氯吡格雷为缓解病情的有效方式[4-5]。临床治疗中选择合适的治疗方案相当重要，为探究不同临床调整治疗方案对脑梗死并发氯吡格雷抵抗病人的治疗效果，特进行了本项临床对照试验研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2018年3月—2019年8月河北中石油中心医院神经内科264例脑梗死并发氯吡格雷抵抗病人，本研究获得河北中石油中心医院医学伦理委员会批准(医伦20180201)。

1.2 诊断、入选、排除标准 ①诊断标准：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]。②入选标准：经头颅影像学检查证实为脑梗死病人；无其他重要脏器功能障碍；既往无颅内出血史(包括可疑蛛网膜下腔出血)和脑梗死或心肌梗死史；近30 d内有头颅创伤或外伤史；近14 d内有胃肠道(或泌尿系统)出血现象；排除有活动性出血或外伤，或近7 d内有不易压迫止血的动脉穿刺。③排除标准：半年内有严重创伤或重大手术者；患各种急慢性炎症、肿瘤、风湿、结缔组织性疾病者；合并使用环烟碱酸类药物、氯贝丁酯等药物者(易出现肾功能急剧恶化性横纹肌溶解症)；合并使用肝素、甲状腺素治疗药物和其他影响血脂代谢药物的病人，以及近2周曾采用其他调脂措施的病人；既往有他汀类药物过敏史者及高敏体质者；严重胃肠疾病或者有胃肠手术史者。

1.3 临床资料 临床医师根据病情调整氯吡格雷的使用剂量，根据病人治疗过程中氯吡格雷药物调整方式分为3组(降低组、维持组、升高组)，每组88例。降低组，男37例，女51例；高血压26例，糖尿病13例，高脂血症8例；吸烟25例，饮酒31例；体质指数(BMI)为(21.52±2.24)kg/m2；病程(3.23±1.47)h。维持组，男35例；女53例；高血压24例，糖尿病15例，高脂血症10例；吸烟28例；饮酒30例；BMI(20.11±2.72)kg/m2，病程(3.30±1.53)h。升高组，男30例，女58例；高血压28例，糖尿病20例，高脂血症6例；吸烟23例，饮酒36例；BMI(21.41±2.07)kg/m2，病程(3.13±1.49)h。3组基本情况构成比较差异均无统计学意义(P>0.05)，均衡性好，可比性高。

1.4 治疗方法 病人入院后均给予标准脑梗死治疗，包括抗血小板聚集、 改善脑循环、降糖治疗、控制血压，并强化降脂治疗。参照董小伟等[7]研究方法对病人进行临床治疗，治疗过程中调整氯吡格雷用药方式，降低组根据原治疗方案，下调氯吡格雷每日使用剂量或频次；维持组根据原治疗方案，维持氯吡格雷每日使用剂量或频次；升高组根据原治疗方案，增加氯吡格雷每日使用剂量或频次。

1.5 资料收集方法及观察指标 ①病人入院即采集基本情况(性别、年龄、BMI、病程)，询问是否合并患有高血压、糖尿病和高血脂等基础疾病，是否有吸烟与饮酒史。②收集治疗前后量表测试结果，神经功能评价应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分：该量表包括11个问题，累积加和得到总分，得分越低提示神经功能越好[7]。应用Barthel指数(Barthel Index，BI)评分评定日常生活能力(ADL)：包括10个问题，得分越高提示日常生活能力越好[8]。预后情况应用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分，0分为无任何临床症状；1～2分为轻度残疾，病人日常生活尚可自理；3分为中度残疾，病人日常生活需要一定的辅助；4分为中度残疾，病人日常生活无法实现自理，没有辅助情况下不能行走；5分为重度残疾，病人日常生活完全无法自理，长期卧床且有大小便失调情况。量表得分越低提示预后越好[9-10]。③观察治疗前后生化指标：采血前3 d禁高脂饮食，禁食12 h后清晨空腹采集肘静脉血，检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平。

1.6 临床疗效评定标准 临床医师要求病人出院后3个月回到医院进行随访，根据临床症状和体征恢复情况进行疗效评定。基本治愈：临床症状和体征恢复到正常水平，行动自如；显效：症状和体征明显恢复，肌肉张力增加到Ⅱ级；有效：症状和体征得到改善，肌肉张力增加到Ⅰ级；无效：症状和体征没有明显变化，甚者发生恶化[11]。

2 结 果

2.1 3组治疗前后神经功能、生活能力、预后情况评分比较 治疗前比较，3组NIHSS评分、ADL评分、mRS评分差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗前后NIHSS评分、ADL评分、mRS评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后比较，3组NIHSS评分、ADL评分、mRS评分差异均有统计学意义(P<0.05)，降低组NIHSS评分和mRS评分低于其他两组，ADL评分高于其他两组。详见表1。

表1 3组治疗前后神经功能、生活能力、预后情况评分比较(±s) 单位：分

2.2 3组治疗前后血脂指标比较 3组治疗前后TG、TC、LDL-C、HDL-C指标比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前比较，3组TG、TC、LDL-C、HDL-C指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后比较，3组TG、TC、LDL-C、HDL-C指标差异有统计学意义(P<0.05)，降低组TG、TC、LDL-C指标低于其他两组。详见表2。

表2 3组治疗前后血脂指标比较(±s) 单位：mmol/L

2.3 3组治疗前后肾功能指标比较 3组治疗前后Cr、BUN指标比较差异有统计学意义(P<0.05)；3组治疗前Cr、BUN指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后比较，降低组Cr低于其他两组，差异有统计学意义(P<0.05)，降低组BUN低于升高组(P<0.05)。详见表3。

表3 3组治疗前后肾功能相关指标比较(±s)

2.4 3组临床疗效比较 3组临床疗效比较差异有统计学意义(Z=14.366，P<0.05)，且降低组临床疗效优于其他两组。详见表5。

表4 3组临床疗效比较 单位：例(%)

3 讨 论

脑梗死是临床上的一种常见突发性疾病，主要以中老年人为好发人群，中老年人因其机体功能代谢衰退，伴随血管粥样硬化的发展，脑梗死、高血压、风湿性心脏病、冠心病或糖尿病等慢性疾病发生风险不断增加[12]。脑梗死由于致残率、致死率极高，加之病情极为凶险故而备受人们关注，目前。对于脑梗死病人的治疗手段，主要包括溶栓、介入、外科手术等方法，其中抗血小板聚集是治疗脑梗死的最重要手段，其对改善梗死部位的缺血缺氧症状作用明显，故而能极大地减轻因缺血缺氧造成的神经功能损伤[13]。目前，临床抗血小板聚集方法主要是药物治疗，如阿司匹林、匹伐他汀及氯吡格雷等，其中氯吡格雷是继阿司匹林后的一种重要噻吩吡啶类抗血小板药物[14]。但是，有研究表明，氯吡格雷应用于部分脑梗死病人治疗时，抗血小板作用反而出现下降，甚至出现无抗血小板作用，故而不能很好地治疗并预防脑梗死复发和其他血管事件发生的风险，即发生了氯吡格雷抵抗现象[15]。选择一种与病情相对应的治疗方案尤为重要，部分学者尝试使用不同临床调整治疗方案治疗氯吡格雷抵抗合并脑梗死的病人，取得了良好预后。

本研究治疗后3组NIHSS评分、ADL评分和mRS评分较治疗前比较差异均有统计学意义，降低组NIHSS评分和mRS评分低于其他两组，ADL评分高于其他两组。氯吡格雷本身无抗血小板聚集的作用，其需经过体内的CYP2C19酶对其进行降解，生成硫醇衍生物时才可发挥抗血小板作用，而对于CYP2C19酶而言，使用氯吡格雷的剂量达到一定范围时，酶促反应速度将不会再增加，当增加使用剂量时，酶的反应速度不会增加，反而降低，相反，适当减少药物使用剂量时，会促进酶促反应的进行，治疗后降低组神经功能损伤及预后较其他两组更优[16-17]。同时，病人的生活能力更佳。降低组TG、TC、LDL-C指标低于其他两组，氯吡格雷可与羟甲基戊二酰辅酶A还原酶发生反应，抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶活性，该反应属于负反馈反应，会随着还原酶活性改变而调整反应速率[18-19]。当羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性受到抑制时，病人体内的胆固醇合成量将会随之减少，使得胆固醇等指标明显降低；氯吡格雷在低剂量下还可诱导低密度脂蛋白受体mRNA的合成，使其数量得以增加，导致LDL-C受体密度增大，促进LDL-C的清除，使血浆TG、TC、LDL-C浓度得以加速降解[20-21]，故而两者在血浆中的浓度会随之降低。

本研究还发现，3组治疗前后肾功能指标比较差异有统计学意义，治疗后比较，降低组Cr指标低于其他两组(P<0.05)。分析原因可能为，脑梗死病人机体会产生一种应激状态，体内聚集大量肾上腺素，导致肾动脉收缩，血流量下降，造成肾功能一定程度的损伤。当使用不同临床调整治疗方案进行治疗后，机体的应激状态会得到不同程度的解除，肾功能损伤便会随之减轻，此外，氯吡格雷在肝脏中进行代谢，肾脏中进行排泄，其代谢产物属于亲水类物质，代谢产物的浓度比药物原形浓度低，易排出体外，总排除率较高[22]。所以相对于其他两组而言，治疗后降低组肾功能影响较小，副作用少，且使用适宜的临床调整治疗方案更能达到治疗疾病的作用。

相比于在原治疗基础上维持氯吡格雷每日使用剂量及频次或增加氯吡格雷每日使用剂量及频次，下调氯吡格雷每日使用剂量及频次的临床治疗方案对脑梗死并发氯吡格雷抵抗的临床治疗效果更佳，病人神经功能、日常生活能力及生活自理能力恢复较好。