视神经脊髓炎谱系疾病病人血清25-羟基维生素D水平与疲劳及生活质量的相关性分析

崔萍萍，刘乃榕2，孟华星，张美妮

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD)是一种罕见的主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统(central nervous system，CNS)自身免疫性炎症性脱髓鞘疾病。全球NMOSD发病率为0.57/10万，亚洲发病率为1.57/10万；我国发病率高达3.31/10万[1]。其病因及发病机制尚不清楚，普遍认为与遗传、感染免疫、氧化应激及环境因素等有关。维生素D(vitamin D，VD)作为一种环境因素，具有保护中枢神经系统及心血管系统、调控免疫系统等作用。国内外研究显示，NMOSD病人血清维生素D水平较低，且与病程、扩展的功能障碍状况量表评分(Extended Dysfunctional Status Scale Score，EDSS)、年复发率(annual recurrence rate，ARR)等有关[2-3]。NMOSD具有复发率高、致残率高的特点，80%～90%病人复发，反复发作导致神经功能障碍的累积和不良心理影响，如视力障碍、肢体运动、感觉障碍、大小便困难、疼痛、疲劳、焦虑、抑郁等，其生活质量受到严重影响[1]。疲劳是NMOSD病人的常见伴随症状之一，发生率为64%～70%，主要表现为感觉异常疲乏、活力减少、能量消耗增多、体力活动减少等，严重影响病人生活[1， 4]。但关于NMOSD病人疲劳和生活质量的相关性研究、血清25-羟基维生素D[25-(OH)D]水平、疲劳和生活质量的相关性研究相对缺乏，本研究旨在分析NMOSD病人血清25-(OH)D水平及其与疲劳及生活质量的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2019年12月—2020年12月就诊于山西医科大学第一临床医院神经内科，明确诊断为NMOSD的病人45例为研究组，且符合2015年国际NMOSD诊断新标准的水通道蛋白-4抗体(AQP4-Ab)阳性的NMOSD缓解期。纳入标准：AQP4-Ab阳性的缓解期病人；具有小学以上文化程度，可以理解量表内容并根据自身情况选择正确选项。排除标准：诊断不明确或AQP4-Ab阴性或急性期病人；近3个月口服醋酸泼尼松及钙剂的病人；合并其他内科疾病且对生活质量、疲劳有明显影响的病人，如自身免疫性疾病、心脑血管疾病等；严重认知障碍或精神疾病无法完成问卷者。收集同期我院健康中心90名与NMOSD病人性别、年龄相匹配的健康者作为对照组。

1.2 生化指标检测及生活质量、疲劳状况测评 评估病人入院时EDSS评分及ARR；同时收集病人空腹血清，应用间接免疫荧光技术检测AQP4-Ab，罗氏25-(OH)D检测试剂盒(电化学发光法)检测25-(OH)D；采用1992年由英国King′s College Hospital心理医学研究室的Trudie Chalder等专家编制的简易疲劳评分量表(Fatigue Scale-14，FS-14)评估疲劳状况；采用美国波士顿健康研究所36项简明生活质量量表(Health-Related Quality of life，SF-36)评估生活质量。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 研究组45例为AQP4-Ab阳性的缓解期NMOSD病人；ARR为(1.11±0.98)；末次随访EDSS为(2.77±0.98)分；已婚32例，单身13例(未婚10例，丧偶3例)。两组性别、年龄、婚姻状况、受教育程度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组血清25-(OH)D水平、疲劳及生活质量比较 研究组血清25-(OH)D缺乏(低于50 nmol/L)42例(93.3%)，25-(OH)D不足(50～75 nmol/L)3例(6.7%)。与对照组比较，研究组血清25-(OH)D水平、生活质量评分较低，而躯体疲劳、脑力疲劳评分升高，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表2。

表2 两组血清25-(OH)D水平、疲劳及生活质量比较

2.3 相关性分析 研究组血清25-(OH)D水平与病程、ARR、EDSS评分、躯体及脑力疲劳呈负相关(r值分别为-0.612、-0.444、-0.640、-0.338、-0.583，P<0.001)，与生理健康及心理健康呈正相关(r值分别为0.731、0.710、P<0.001)。详见表3。

表3 研究组血清25-(OH)D水平与各项指标的相关性分析

2.4 研究组疲劳的影响因素

2.4.1 研究组躯体疲劳的影响因素 相关性分析结果显示，研究组躯体疲劳与血清25-(OH)D水平呈负相关(r=-0.338，P=0.023)。详见表4。经多重线性回归分析结果显示，血清25-(OH)D水平为NMOSD病人躯体疲劳的主要影响因素，其每升高1 nmol/L，躯体疲劳评分降低0.107分。详见表5。

表4 研究组躯体疲劳与各项指标的相关性分析

表5 研究组躯体疲劳多因素的多重线性回归分析

2.4.2 研究组脑力疲劳的影响因素 相关性分析结果显示，研究组脑力疲劳与血清25-(OH)D水平呈负相关(r=-0.583，P<0.001)，与ARR呈正相关(r=0.377，P=0.011)。详见表6。多重线性回归分析结果显示，血清25-(OH)D水平为NMOSD病人躯体疲劳的主要影响因素，其每升高1 nmol/L，躯体疲劳评分降低0.119。详见表7。

表6 研究组脑力疲劳与各项指标的相关性

表7 研究组脑力疲劳影响因素的多重线性回归分析

2.5 研究组生活质量的影响因素

2.5.1 研究组生理健康的影响因素 相关性分析结果显示，研究组生理健康与病程、ARR、EDSS评分呈负相关(r值分别为-0.537、-0.305、-0.513，P<0.05或P<0.01)，与血清25-(OH)D水平呈正相关(r=0.731，P<0.001)。详见表8。多重线性回归分析结果显示，血清25-(OH)D水平为NMOSD病人生理健康的主要影响因素，其每升高1 nmol/L，生理健康评分升高1.281分。详见表9。

表8 研究组生理健康与各项指标的相关性

表9 研究组生理健康影响因素的多重线性回归分析

2.5.2 研究组心理健康的影响因素 相关性分析结果显示，研究组心理健康与病程、EDSS评分、脑力疲劳呈负相关(r值分别为-0.332、-0.416、-0.331，P<0.05)，与血清25-(OH)D水平呈正相关(r=0.710，P<0.001)。详见表10。多重线性回归分析结果显示，血清25-(OH)D水平为NMOSD病人心理健康的主要影响因素，其每升高1 nmol/L，心理健康评分升高1.707分。详见表11。

表10 研究组心理健康与各项指标的相关性分析

表11 研究组心理健康影响因素的多重线性回归分析

3 讨 论

NMOSD是一种抗体介导的CNS疾病，如果不及时积极治疗，约有50%的病人最终将双眼失明和借助轮椅生活，1/3的病人将在首次发病后5年内死亡[5]。血清25-(OH)D缺乏，存在于多种免疫性疾病中，包括NMOSD。维生素D受体及其相关代谢酶表达于多种免疫细胞，血清25-(OH)D通过调节细胞因子的产生、免疫细胞的发育和分化以及抗体的产生等参与自身免疫反应[6]。目前，国内外关于NMOSD病人血清25-(OH)D水平、疲劳状况及生活质量方面的研究很局限。

NMOSD病人血清25-(OH)D水平降低在多个国家得到证实，如土耳其、泰国及中国等[2-3， 7-8]。本研究共纳入45例NMOSD病人，躯体疲劳评分及脑力疲劳评分高于对照组，生理健康及心理健康评分低于对照组(P<0.05)。NMOSD病人血清25-(OH)D水平与病程、EDSS评分、ARR呈负相关。目前，NMOSD病人血清25-(OH)D水平与病程、EDSS评分、ARR的相关性仍存在争议，可能与研究样本量不同、纳入与排除标准及采血时间不同，病人种族、地理差异、饮食、光照时间、防晒霜使用、体质指数、睡眠时间等有关。NMOSD病人疲劳可能与AQP4-Ab及肌纤维肌膜上AQP4结合通过补体介导细胞毒作用，导致肌肉损伤和肌酸激酶漏出有关，也可能与髓鞘脱失、免疫系统损伤、身体残疾、疼痛、心理问题、睡眠障碍、药物副作用等有关[1，9]。本研究发现疲劳状况与血清25-(OH)D水平呈负相关。有研究显示，对血清维生素D缺乏的NMOSD病人，给予维生素D(100～2 000 IU)补充，随访1年后发现，其ARR较前有所降低[1年前ARR为(1.70±1.68)，1年后ARR为(0.72±0.76)][3]。维生素D缺乏的NMOSD病人，补充维生素D能否降低ARR、EDSS评分，能否改善疲劳状态及提高生活质量，仍需进行大样本、多中心研究 。

综上所述，NMOSD病人血清维生素D低于健康人，疲劳症状明显，生活质量低下，临床诊疗中不仅需关注疾病本身，还要关注疾病对病人造成的影响。NMOSD病人生活质量低下，可能原因有：病人及医师对疾病认识缺乏，未及时就诊和诊断。目前，治疗方法有限，缺乏NMOSD复发的标准定义等[10]。

血清25-(OH)D是否参与NMOSD疾病发病机制，需要进一步基础及临床实验研究；补充25-(OH)D是否能改善NMOSD病人疲劳状态及生活质量、疲劳对疾病复发是否有指导意义，均需进一步前瞻性研究。