柔肝愈偏饮加减治疗偏头痛伴失眠临床观察*

谢 桂 胡穗发 刘林林

偏头痛表现为反复发作的一侧或双侧搏动性的中到重度头痛，可伴发恶心、呕吐、畏光、畏声等自主神经系统功能障碍，约1/3偏头痛患者发病前可出现神经系统先兆症状，我国偏头痛的患病率达9.3%，女性发病率明显高于男性，是一种常见的慢性神经血管性疾病[1，2]。偏头痛的疼痛程度剧烈，每次发作时间约4～72 h，极大地影响到患者的学习、工作及生活，达3%的致残率，是全球第六大致残原因，且是造成人类负担的第八大疾病[3]。研究显示，1/2～2/3 的社区头痛患者伴有失眠症[4]，失眠为偏头痛患者最常见的睡眠障碍类型，两者互为因果，且失眠加重偏头痛程度[5，6]。故目前针对伴有失眠的偏头痛治疗不仅应关注头痛程度及发作频率的改善，还应关注患者睡眠质量的改善。本研究组选取南昌市洪都中医院2017年7月—2020年10月收治的80例偏头痛伴失眠患者，观察柔肝愈偏饮加减对其头痛残疾程度、睡眠质量改善情况及用药安全性评估，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年7月—2020年10月南昌市洪都中医院收治的80例偏头痛伴失眠患者，按随机分组方法分为对照组和观察组，每组40例。对照组中男12例，女28例；年龄23～54岁，平均年龄(38.08±6.74)岁。观察组中男11例，女29例；年龄22～55岁，平均年龄(37.98±7.45)岁。2组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无明显统计学意义(P>0.05)。本研究经南昌市洪都中医院医学伦理委员会批准，且所有患者与家属知情并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准偏头痛依照国际头痛协会(International Headache Society，IHS)于2013年发表的ICHD-3 的试用版关于无先兆偏头痛及典型先兆偏头痛的诊断[7]，失眠依照《中国成人失眠诊断与治疗指南》诊断标准执行[8]。

1.2.2 中医诊断标准参考1997年国家中医药管理局脑病急症科研协作组颁布的头风病证候[9]及2012年中国医药科技出版社《中医病证诊断疗效标准》不寐[10]诊断标准经修改制定：在最近的3个月内，同时或曾先后出现头痛及不寐表现，且符合以下肝郁血虚证表现：主症：头隐隐胀痛，入寐困难，或寐而易醒，重者彻夜不眠；次症：善悲欲哭，抑郁或心烦不安，胸胁胀痛窜痛，或少腹胀满窜痛，女性乳房胀痛，劳累、房劳可诱发或加重，女性经前期发作或加重，女性月经量少色淡，面色萎黄或白，时有肢体麻木或乏力；舌淡苔薄白或薄黄，脉弦细。

1.3 纳入与排除标准①符合西医无先兆偏头痛以及典型先兆偏头痛诊断标准的患者；②符合西医失眠诊断标准的患者；③符合中医肝郁血虚型头风并不寐诊断标准的患者；④年龄18～60岁，包含18岁及60岁的患者；⑤首次偏头痛样头痛发作年龄≤50岁的患者；⑥签署进入研究知情同意书。排除标准：①妊娠期、备孕及哺乳期女性；②有严重慢性阻塞性肺部疾病及其他内科、妇科疾病，精神疾病患者；③其他轻中度疾病且必须合并服用其他具有防治偏头痛的药物而影响本试验独立进行者；④伴有疼痛等器质性损伤，影响睡眠的患者；⑤急性酒精中毒者；⑥重症肌无力者；⑦急性或易于发生闭角型青光眼者；⑧过敏体质或对本试验药物过敏者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法2组患者在接受治疗前4周未使用治疗及预防偏头痛伴失眠的药物，于治疗过程中，未使用除规定外的治疗药物。对照组予以盐酸氟桂利嗪胶囊(西安杨森制药有限公司生产，国药准字H10930003)联合艾司唑仑(华中药业有限公司，国药准字H42021522)进行治疗，盐酸氟桂利嗪胶囊，5 mg/次，艾司唑仑，0.5 mg/次，均于每晚睡前口服。观察组予以柔肝愈偏饮加减(配方颗粒，江西百神药业股份有限公司生产)治疗。处方如下：川芎24 g，白芍20 g，酸枣仁20 g，黄芪15 g，当归15 g，郁金12 g，白芷10 g，柴胡4 g，香附4 g，甘草3 g。用法：日1剂，300 ml开水冲服，分2次于早晚饭后半小时服用。2组均治疗4周。

1.4.2 观察指标①偏头痛中医证候临床疗效；②偏头痛残疾程度评估问卷 (MIDAS)；③匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)。

1.4.3 疗效判定标准参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》[11]关于偏头痛的证候判定标准: 临床痊愈: 中医临床症状、体征消失或者基本消失，证候积分减少≥95%; 显效: 中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%; 有效: 中医临床症状、体征均有所好转，证候积分减少≥30%; 无效: 中医临床症状、体征均无明显改善，甚至加重，证候积分减少少于30%。

2 结果

2.1 2 组患者中医证候临床疗效比较观察组总有效率95.0%，对照组总有效率80.0%，观察组与对照组中医证候临床疗效比较，P<0.05。见表1。

表1 2组患者中医证候临床疗效比较 (例，%)

2.2 2组患者MIDAS比较2组偏头痛伴失眠患者在接受治疗前4周MIDAS比较，差异无统计学意义(P>0.05)；经过治疗4周，并随访8周后评估2组MIDAS，组内行配对t检验，2组患者MIDAS均显著低于治疗前(P<0.05)，组间行独立样本t检验，提示观察组患者治疗后的MIDAS明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后MIDAS比较 (例，

2.3 2组患者PSQI积分比较2组偏头痛伴失眠患者在接受治疗前4周PSQI积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，行组内配对t检验，2组患者PSQI积分均显著低于治疗前(P<0.05)，组间行独立样本t检验，提示观察组患者治疗后PSQI积分明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后PSQI积分比较 (例，

2.4 2组患者不良反应比较观察组治疗期间出现胃部不适2例(5.0%)，对照组治疗期间出现胃部不适3例(7.5%)，予以对症治疗后症状均消失，对照组治疗期间出现服药后次日晨起后头昏发生例数为6例(15.0%)，观察组无头昏反应发生，2组均无其他不适及肝肾功能损害，行χ2检验，2组总不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者不良反应比较 (例，%)

3 讨论

偏头痛患者合并失眠的概率明显高于正常人，且疼痛程度与失眠概率呈正比，研究发现，偏头痛和失眠互为因果关系。偏头痛和失眠共患的发病机制尚未能完全明确[12]。Kelman等[13]认为，控制睡眠及疼痛的神经通路在解剖学、生理学和神经化学上是交叉耦合的。脑干中的导水管周围灰质、蓝斑、延髓头端腹内侧核、中缝核，三叉神经颈髓复合体(TCC)，下丘脑、丘脑及大脑皮层，均是参与了头痛和睡眠障碍的神经解剖学结构；而褪黑素、食欲素、腺苷、垂体腺苷酸环化酶激活多肽及炎性介质则被认为是参与头痛和睡眠调节的神经生物学物质[12，14],给予偏头痛及丛集性头痛患者褪黑素治疗可获得一定的临床疗效，故推断褪黑素对三叉神经血管系统亦有一定影响[12]；具促觉醒功能的食欲素是由下丘脑合成的，而促食欲素能神经系统通过作用于不同的特异性结合位点，对三叉神经血管系统起到了易化[14]或抑制[15]作用[12]。该系统与睡眠-觉醒转化通路、疼痛调节之间的联系，及食欲素受体拮抗剂于失眠治疗上有效性，揭示了其与三叉神经血管系统及睡眠障碍的相关性[16]。因此，头痛和失眠在病理生理学及生物学机制中存在共同的发病基础。故治疗和预防偏头痛，不仅要关注头痛程度及发作次数等指标的控制，还应关注患者的睡眠质量的改善。

西医对于偏头痛的预防性治疗主要有钙离子拮抗剂如盐酸氟桂利嗪胶囊(A级推荐)、抗癫痫药、β受体阻滞剂及抗抑郁药等，尽管如此，偏头痛的控制仍不尽人意，且西药相关不良作用多，比如盐酸氟桂利嗪胶囊可能会加重抑郁及导致锥体外系症状发生等[17]。西医目前对失眠的药物治疗多选用苯二氮类药物等镇静催眠类药物如艾司唑仑等，药物治疗失眠具有起效快、耐受性好等优点，临床上使用较多，但该类药物虽然使患者总睡眠时间延长了，但却损害了睡眠周期中的慢波睡眠和快眼动睡眠，故并不能从根本上改善睡眠质量。此外，该类药物有酒精样及成瘾性不良作用，且长期使用苯二氮卓类药物可出现动作协调性差、反应迟钝、损害认知功能等。用于评估头痛及失眠的手段较多，其中，偏头痛残疾程度评估问卷(MIDAS)是 1999年Stewart及Lipton等研制的用于评估偏头痛相关残疾程度，反映偏头痛严重程度的问卷；PSQI量表可以对失眠患者的睡眠质量进行综合的评估，信度、效度较好，该2种问卷简便、有效，被学术界广泛认可和接受。

偏头痛属于中医学“头痛”“脑风”“头风”等病范畴[18]，其病位在脑之经络，《古今医彻·头风》记载有“头风之疾，乃本肝经而作”。提示偏头痛发病与肝的关系尤为密切。肝主藏血，亦藏魂，《难经·四十六难》曰：“血气衰……故昼日不能精，夜不得寐也”。根据以上理论基础，胡穗发[19]认为肝郁血虚为偏头痛与失眠共病的病机，治宜柔肝和血。受《黄帝内经》“辛甘发散为阳”之旨，而组方柔肝愈偏饮[20]。方中以川芎为君，其性辛散，通调肝木；白芍酸收、性阴柔，平肝气、养肝血，以防木郁克土为臣；配伍当归、黄芪、酸枣仁甘补肝体，并活血化瘀、安神解郁，以养血扶正为辅；少佐郁金、香附、柴胡行气疏肝；甘草甘缓，调和诸药为使，甘草与芍药均为缓急止痛的要药，合用可谓缓急止痛最佳配伍，被历代医家推崇，然甘则壅滞，配伍辛散之川芎、香附、柴胡等辛甘并用，发散为阳，上行巅顶，直达病所[19]。本课题组前期临床研究发现，此方应用于偏头痛患者8周后不仅能有效防治偏头痛，亦能使偏头痛患者睡眠状态得到有效改善[19]。本研究在柔肝愈偏饮原方基础上加大了当归、酸枣仁的用量，以加强补肝活血，安神通络之功，并与小剂量盐酸氟桂利嗪胶囊联合小剂量艾司唑仑进行对照观察。研究显示，治疗4周后，盐酸氟桂利嗪胶囊联合艾司唑仑的治疗方案虽然较治疗前显著减少了MIDAS、PSQI (P<0.05)，但患者次日醒后头昏发生率高于观察组，而柔肝愈偏饮加减组较对照组显著减少患者MIDAS、PSQI，增加患者总体临床疗效，且无次日醒后头昏相关不良反应发生，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，柔肝愈偏饮加减的治疗方案，能够显著改善偏头痛患者残疾程度，并提高患者的睡眠质量，治疗效果显著优于盐酸氟桂利嗪胶囊联合艾司唑仑组，安全性好。