自拟乳腺癌一号方治疗三阴乳腺癌术后合并化疗后患者临床观察

杨 昊

乳腺癌在我国发病率较高，国家癌症中心2019年统计数据表明，2015年乳腺癌占全部女性恶性肿瘤的17.10%，较2014年增长0.59%[1]。三阴乳腺癌(TNBC)占乳腺癌12%～17%，表现为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)在免疫组化检测时均为阴性[2]。相关研究发现，三阴乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌亚型，对HER2基因起作用的分子靶向治疗和对ER/PR起作用的内分泌治疗均不敏感，化疗后远期生存率尚不明确，临床转移率及病死率较高，预后不佳[3]。中医药对本病治疗有一定优势。笔者在平时的临床中采用自拟乳腺癌一号方治疗三阴型乳腺癌患者，疗效显著，提高了患者的生存质量，得到了患者的好评，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料资料均来源于2018年9月—2020年3月在聊城市人民医院中医科门诊就诊的三阴乳腺癌患者，共40例。所有患者均经过病理确诊，免疫组化分型均为三阴乳腺癌，以浸润性乳腺癌为主(32例，占比80%)，均已行乳腺癌改良根治术，且术后行标准辅助化疗，分期均为Ⅱ期到Ⅳ期。患者年龄为31～75岁，平均年龄(52±20.4)岁，术后平均病程为(14±10.6)个月。

1.2 诊疗标准中医辨证标准按照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[4]，分为肝郁痰凝、冲任失调、正虚毒炽3种类型。西医诊断标准按照美国国家综合癌症网络(NCCN)发布的《乳腺癌临床实践指南》[5]。

1.3 纳入与排除标准纳入标准：①符合西医诊断标准及中医辨证标准；②病理诊断明确，免疫组化符合ER(-)，PR(-)，HER2(-);③临床分期[6]为II到IV期；④行改良根治术，术后行标准辅助化疗者；⑤卡氏评分≥60分[7]；⑥年龄18～80岁；⑦心电图、血常规、肝肾功能正常；⑧签署知情同意书。排除标准：合并严重心、肝、肾、脑血管疾病等其他严重疾病者；依从性差者；拒绝合作者。

1.4 治疗方法基础方：白花蛇舌草15 g，山慈菇 15 g，三棱15 g，莪术15 g，红豆杉10 g，蜂房10 g，郁金 10 g，柴胡10 g，白术15 g，茯苓15 g，党参15 g，蛇莓 15 g。加减：肝郁痰凝型加香附10 g，瓜蒌15 g；冲任失调型加鹿角霜15 g，菟丝子15 g；正虚毒炽型加黄芪30 g，蒲公英30 g。所有药物均采用聊城市人民医院中药房中药配方颗粒(华润三九药业)，每日1剂，分早晚温服，共治疗6个月。

1.5 观察指标所有患者治疗前后均应用Agilent NovoCyte Quanteon 流式细胞仪(安捷伦科技(中国)有限公司)测外周血调节性T细胞(Treg)(CD4′/CD25′/CD127)、细胞毒T细胞(Tc) (aD8′/aD28′)、抑制性T细胞(Ts)(CD8′/CD28-)和自然杀伤细胞(NK)的数值；应用安图AutoLumo A2000 Plus化学发光仪(郑州安图生物工程股份有限公司)测量乳腺癌五项肿瘤标志物(癌胚抗原、糖类抗原125、糖类抗原19-9、糖类抗原153及异常糖链糖蛋白)的数值；应用健康调查简表(SF-36)进行基础健康评价，包含生理机能(PF)、生理职能(RP)、躯体疼痛(BP)、一般健康状况(GH)、精力(VT)、社会功能(SF)、情感职能(RE)以及精神健康(MH)8个方面[8]，按照得分换算基本公式换算为百分制，得分越高代表患者健康情况越好。该量表由患者在同一医师指导下如实填写。

2 结果

2.1 相关免疫细胞数值所有结果均P<0.05，差异有统计学意义。治疗后调节性T细胞(Treg)和抑制性T细胞(Ts)均明显减少，而细胞毒T细胞(Tc)和自然杀伤细胞(NK)均明显增多。见表1。

表1 40例患者治疗前后相关免疫细胞数值比较

2.2 相关肿瘤标志物数值异常糖链糖蛋白、癌胚抗原、糖类抗原153结果比较差异有统计学意义；糖类抗原125、糖类抗原19-9结果差异无统计学意义。见表2。

表2 40例患者治疗前后相关肿瘤标志物数值比较

2.3 SF-36量表得分数值SF-36量表所有得分治疗后均较治疗前有所提高，且均P<0.05，差异有统计学意义。见表3。

3 讨论

三阴乳腺癌占乳腺恶性肿瘤12%～17%以上[1]，由于缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达，患者很难从内分泌治疗和靶向治疗中获益[2]。化疗成为目前治疗三阴乳腺癌主要手段，但治疗后肿瘤复发转移率很高，预后极差，是否联合放疗因缺乏理论支持而存在争议[9，10]。如何提高三阴乳腺癌治疗效果成为当前研究的重要课题。

表3 40例患者治疗前后SF-36量表得分数值比较

三阴乳腺癌以浸润性导管癌多见，且腋窝的淋巴结阳性多见，故不论分期早晚，均易发生复发和转移[11]。经过手术及化疗治疗后1～3年是复发转移高峰期，以局部复发、脑、肝、肺转移发生率高，70%的患者在5年内出现死亡，但3年内没有复发转移的患者，其后的复发转移率会大大降低。因此，三阴乳腺癌严重威胁着患者的生命。

中医古籍中并无乳腺癌这一说法，可将本病归属于“乳岩”范畴。中医学认为，乳岩多因忧思郁怒，情志不畅，忧思伤脾，运化失常，痰浊内生，郁怒伤肝，肝失条达，郁久而气血瘀滞，肝脾两伤，经络阻塞，痰瘀互结于乳而发；或冲任失调，月经不调，气血运行不畅，脏腑及乳腺的生理功能紊乱，气滞、痰凝、瘀血互结而发，日久化火成毒，毒邪蕴结，终成坚核[12]。故本病的中医治疗当以疏肝解郁，健脾化痰，活血消癥，清热解毒，扶正祛邪为治疗原则。乳腺癌一号方中，白术、党参、茯苓，健脾胃，化痰湿，补元气；三棱、莪术破血散结；山慈菇软坚散结；白花蛇舌草、红豆杉、蛇莓，清热解毒，抗癌消肿，均被现代药理学证明有抗癌作用；郁金、柴胡疏肝解郁。综观此方，攻补兼施，攻而不伤正，补而不滞邪，共奏清热解毒、疏肝解郁、健脾化痰、活血消癥之功效。

药理研究中山慈菇对人体乳腺癌MCF-7细胞有一定的增殖抑制作用[13]；白花蛇舌草能增强小鼠和人杀伤细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤活性，增强B细胞抗体的产生以及单核细胞的细胞因子产生，并增强单核细胞对肿瘤细胞的吞噬功能[14]；白术能延长淋巴细胞寿命,使TH细胞明显增加,提高TH/TS比值,纠正T细胞分布紊乱状态,可使低下的IL-2水平显著提高,并能增强T淋巴细胞表面IL-2R的表达[15]；党参对免疫系统有增强机体免疫功能、抗应激作用[16]；紫杉醇是红豆杉中主要的抗癌抗肿瘤成分，能通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂，阻止癌细胞增殖和迁移达到抑癌的功效[17]；红豆杉中的黄酮类化合物可以通过对癌细胞抑制生长、诱导凋亡达到抗肿瘤作用，同时还能逆转肿瘤多药耐药(MDR)性，抑制血管生成，发挥协同抗肿瘤的作用[18，19]；红豆杉多糖可以提高胸腺指数、IL-4、CD4+、CD8+淋巴细胞，增强机体免疫作用[20]；莪术提取物中的β-榄香烯可以直接破坏肿瘤细胞，可以诱导肿瘤细胞凋亡，可以影响癌细胞核酸代谢，同时可以提高免疫保护效应[21-23]；茯苓可以通过体液免疫、细胞免疫等作用，使人体整体免疫机能提高[24]；三棱与莪术协同，可以起到促进肿瘤细胞凋亡作用[25]；蛇莓对人体癌细胞生长有较强的抑制作用[26]。研究表明乳腺癌一号方对于人体肿瘤细胞有较强的抑制作用，同时可以提高人整体免疫机能，这也与治疗前后的免疫细胞数值变化相互印证。

免疫细胞和细胞因子形成了免疫调节网[27]，调节性T细胞(Treg)具有抑制抗肿瘤免疫反应作用，在各种恶性肿瘤外围有所增加[28]，它在肿瘤中呈增长趋势，与肿瘤的不良预后相关[29]。在免疫网络中，细胞毒T细胞和自然杀伤细胞对肿瘤患者预后起着正向抗肿瘤免疫效果，而调节性T细胞和抑制性T细胞对于肿瘤患者预后则起着负向抑制免疫作用[30-33]。本研究指出，患者服药后，抑制性T细胞和调节性T细胞水平较服药前明显降低(P<0.05)，细胞毒T细胞和自然杀伤细胞水平较治疗前明显升高(P<0.05)，提示乳腺癌一号方增强了三阴乳腺癌的免疫应答，减轻了肿瘤相关免疫抑制，从而起到了免疫调节杀伤肿瘤细胞作用。

肿瘤标志物作为肿瘤辅助诊断依据，在临床上有着广泛的应用。异常糖链糖蛋白(TAP)与肿瘤密切相关，国内有大量应用异常糖链检测肿瘤的机制原理和基础研究方面的论文[34]，糖类抗原153、癌胚抗原均为临床常用乳腺癌相关肿瘤标志物，对乳腺癌敏感度相对较高[34]；糖类抗原125、糖类抗原19-9也为临床常用肿瘤标志物，虽在乳腺癌方面敏感度不高，但部分患者仍会出现升高现象。本次研究结果显示，患者服用乳腺癌一号方后，患者TAP数值、糖类抗原153、癌胚抗原均有明显下降，虽然糖类抗原125、糖类抗原19-9治疗前后数值差异无统计学意义。但数值均较治疗前有所下降，提示中药乳腺癌一号方对于三阴乳腺癌有一定疗效。

研究还显示，患者服用乳腺癌一号方后，其生理机能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感和精神健康等方面均有明显改善。但因为本次研究时间较短，并未覆盖患者5年生存期，因此乳腺癌一号方能否使患者长期生存受益尚无明确结论。