蜂胶对放疗或化疗相关性口腔黏膜炎效果的Meta分析

郑咪咪 万宏伟 朱毓 项李娜 李小茹

(上海市质子重离子医院护理部 复旦大学附属肿瘤医院 上海市放射肿瘤学重点实验室 上海质子重离子放射治疗工程技术研究中心，上海 201321)

化疗和放疗是最常用的癌症治疗方法，但研究[1-2]发现，放化疗在提高患者生存率时，也会导致一系列的毒性反应，其中口腔黏膜炎(Oral mucositis，OM)是癌症患者最常见、危害最大的毒副作用之一。影响20%～40%接受化疗的患者及近乎所有接受放疗的头颈部肿瘤患者[3]。OM主要表现：口腔黏膜充血、水肿、糜烂、溃疡、白膜，疼痛、进食困难等[4]。痛觉缺失、口腔摄入量减少、营养不良和继发性感染，这些症状会影响最佳癌症治疗的实施，从而影响临床缓解和治愈的机会[5-6]。严重的OM(3级或4级[7])可能会导致需要肠内或肠外营养和止痛药，口腔黏膜屏障被破坏会增加全身感染的风险，非计划的和长时间的住院以及癌症治疗的中断[8-9]，加重患者的经济负担。研究[10]显示，OM造成的额外治疗费用高达18 515美元。近年来，蜂产品被认为对放疗和化疗相关性皮肤黏膜损伤具有较好的效果[5，11]。蜂产品包括蜂蜜、蜂胶、蜂王浆等。其中，蜂胶是蜜蜂从植物芽胞或树干采集的树胶混入蜜蜂的上颚腺、蜂腊形成的芳香性树脂状固体物质[12]。蜂胶呈棕色、绿色、红色、黑色或白色，结构黏稠或易碎[13]。作为天然树脂物质，蜂胶对正常细胞的DNA损伤较小[14]，其抗菌、抗氧化、抗炎、护肤、免疫调节、抗癌等生物学作用已得到验证[6]。局部涂抹后在病损处形成一层保护膜，可以隔绝外界刺激，某些挥发性成分具有局部麻醉及镇痛的功效[12,15]。国外一项研究[7]表明，蜂胶漱口水对口腔黏膜炎的效果不显著。但近5年，多项研究[16-18]证实蜂胶对减轻OM的严重程度具有很好的疗效。目前国内外有关蜂胶对放疗或化疗相关性OM的研究样本量较小，有必要总结现有的临床试验数据并进行全面的Meta分析，以获得蜂胶治疗OM作用的证据。为临床护理人员选择更加有效的方法防治放疗或化疗引起的OM提供循证依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入和排除标准

1.1.1纳入标准 研究对象为接受化疗和(或)放疗的癌症患者；使用蜂胶局部涂抹、含漱或口服的研究；对照组使用常规护理如生理盐水、碳酸氢钠漱口水；以OM、不良事件发生率作为结果的研究；采用随机对照试验或类实验的研究；无年龄限制；英文或中文发表的原始研究。

1.1.2排除标准 研究对象为动物或实验室研究；个案报告、重复发表的研究；未发表的论文或数据；无法获取全文或无法提取完整数据的研究；试验组干预措施为包含蜂胶在内的混合干预方式,且无法评价蜂胶效果的研究。

1.2文献检索策略 由2名研究人员独立采取计算机文献检索、文献追溯途径，搜集国内外已发表的关于蜂胶预防放疗或化疗患者口腔黏膜炎的随机对照试验。中文数据库包括中国知网、万方数据知识服务平台、维普、中国生物医学文献数据库， 外文数据库包括 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、JBI、EMBASE、EBSCO-CINAHL，检索时限为建库至2020年12月。英文检索的主题词：Radiotherapy/Targeted Radiation Therap、Pharmacotherap/Drug Therap/Chemotherap、Malignanc/Neoplasm*/Tumor*、Propolis/Bee Glue、Stomatitis/Oral Mucositi；中文检索词：癌/瘤/ 恶性肿瘤，蜂胶，放疗/放射/化疗/药物治疗,口炎/口腔黏膜炎/口腔溃疡/口疮/口腔感染。

1.3文献筛选 文章的筛选主要分3个阶段进行。第1阶段：利用Note Express软件查重。第2阶段：2名研究者通过阅读文献的标题和摘要排除综述、个案报告、动物或体外研究、干预措施非蜂胶等明显不符合标准的研究。第3阶段：对初筛后的文章进行全文的阅读，根据PICO标准进行筛选并排除无法获得原文或无法提取完整数据的文献。

1.4文献质量评价 由2名研究者分别对文献进行质量评价并交叉核对，当2人评价出现分歧时，由第3名研究者参与讨论，决定文献的总体质量。3位研究者均为肿瘤护理方向硕士研究生并且已完成复旦大学循证护理课程培训。根据Cochrane Handbook for Systermatic Reviews of Interventions-version5.1.0对纳入的7篇RCT进行评价，根据澳大利亚JBI循证卫生保健中心类实验评价标准对1篇类实验进行评价[19]。当文献完全满足这些标准，则发生偏倚的可能性小。

1.5统计学方法 将数据输入Review Manager(Revman)5.3软件进行统计分析。效应量合并：本研究的结局指标为二分类变量，故分析采用风险差[20](Rate difference,RD)。异质性检验：采用χ2检验判断纳入的研究是否存在异质性。若I2≤50%，P≥0.10，采用固定效应模型，若I2>50%，P<0.10，采用敏感分析逐一排除后采用固定效应模型进行分析，若结果仍然存在异质性(I2>50%，P<0.10)，则用随机效应模型进行分析。本研究I2值均小于50%，故采用固定效应模型。

2 结果

2.1文献检索结果 通过检索上述10个数据库，一共检索到79篇文献，通过检索文章的参考文献列表，纳入1篇文献。使用专业的文档管理软件Note Express，查重后删除15篇重复研究。通过阅读文献的标题和摘要后，排除39篇不符合纳入标准的文献。在阅读全文后排除18篇文献，因此，最终本篇系统评价纳入8项研究，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的方法学质量 纳入的8篇文献中，1篇为类实验性研究[19]，未设立对照组，根据澳大利亚JBI循证卫生保健中心对类实验性研究的质量评价标准[20]，该篇文献的方法学质量中等。7篇RCT均未明确报道随机方案的分配隐藏方法，其中5篇[17,21-24]明确描述了具体的随机方法。一篇研究关于研究对象及干预者、结果测评者实施盲法存在高风险[17]。只有一项RCT[25]在研究开展前未明确是否进行注册，报告偏倚风险不清楚。2项随机对照试验[23-24]未报道对研究对象的年龄、性别、治疗方式等基线资料进行比较，其余5篇结果均显示蜂胶组和对照组间基线可比。纳入的7篇研究方法学质量中等。纳入文献的特征，见表1。

表1 纳入文献特征

2.3Meta分析结果

2.3.1主要结局指标 OM发生率一共纳入7项随机对照实验[17,21-26]，28例样本，共RD=-0.27,95%CI[-0.37,-0.17],异质性I2=79%，P<0.000 1，见图2。采用敏感性分析发现异质性主要来源于Akhavankarbassi2016[19]和Bolourl 2015[25],剔除这2项研究后，I2=0%，P=0.55，采用固定效应模型进行分析。结果显示蜂胶实验组和对照组相比可以降低癌症患者OM的发生率(RD=-0.17)，差异具有统计学意义[P=0.005，95%CI(-0.28,-0.05)]，见图3。

图2 敏感性分析前蜂胶试验组和对照组口腔黏膜炎发生率的比较

图3 蜂胶试验组和对照组口腔黏膜炎发生率的比较

2.3.2次要指标

2.3.2.13级或4级OM发生率 3级或4级OM发生率一共纳入7项随机对照实验。本研究共例入样本288例，结果显示对照组严重OM发生率为20%，是蜂胶实验组的2倍,[RD=-0.12,95%CI(-0.19，-0.04)],结果显示与对照组相比，蜂胶可以降低癌症患者严重OM的发生率，差异具有统计学意义，(P=0.002)异质性I2=41%,尚可接受，采用固定效应模型进行分析，如图4。

图4 蜂胶试验组和对照组3级或4级口腔黏膜炎发生率的比较

2.3.2.2不良事件发生率 不良事件发生率纳入的8篇研究中，一项研究[17]报道2例患者(6.7%)在治疗的第1天对蜂胶有轻微的皮肤反应(皮疹)，停止用药后皮疹在几个小时内自然消失。另一项研究[24]报道1例患者由于蜂胶的味道难闻造成呕吐，导致患者退出研究。其余6篇研究未报道不良反应。

3 讨论

3.1OM发生率 一项Meta分析纳入5项研究(实验组n=103,对照组n=106)结果表明，蜂胶能显著降低放疗或化疗引起的严重OM发生率[7]。本篇系统评价通过纳入7项研究(实验组n=143，对照组n=145)分析蜂胶对放疗或化疗相关性OM和严重OM的效果，结果显示蜂胶有效地降低蜂胶组癌症患者OM的发生率和严重程度，两组差异具有统计学意义(P=0.005，P=0.002)。对照组OM的发生率为69%，蜂胶组为42%。对照组重度OM的发生率是蜂胶组的2倍。

3.3局限性 (1)纳入的研究均为小样本数据(7项随机对照实验，包括288例患者)，各研究之间使用的蜂胶来源、浓度、剂量、干预时间、使用方法等存在差异，削弱了蜂胶对于接受化疗或放疗的患者口腔黏膜炎效果的证据强度。(2)本篇系统评价只检索了中文和英文文献。韩国在此方面也发表了关于蜂胶的随机对照试验[27]。(3)没有单独分析两组对象1级或2级OM的发生率有无统计学差异。

综上所述，蜂胶对化疗或放疗的癌症患者OM具有积极效果。但由于各项研究使用的评估工具及蜂胶的来源、浓度、剂量、使用方式等具有较大差异。因此，关于蜂胶的使用方法未形成一致结论。国外一篇系统评价提出建议成人3次/d，10～15 mL/次,服用蜂胶，持续至少14 d[7]，但未提及具体使用方法。由于蜂胶可能会引起过敏和呕吐，为了维护患者安全，建议蜂胶应在医务人员或卫生专业人员的指导下使用。目前相关研究有限，未来仍需要开展更多设计严谨、涉及多个中心和临床方案的临床试验研究以形成高质量证据，指导未来临床护理工作。