吉非替尼联合贝伐珠单抗在老年肺癌脑转移患者中疗效

向玲玲，白广德

(广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000)

0 引言

肺癌发展到晚期可出现肿瘤的侵袭、转移，其中肺癌脑转移最为常见[1]。临床上肺癌脑转移以无原因的头疼、呕吐、视觉障碍、耳鸣和耳聋等为主要特征，与肿瘤占位、瘤周水肿导致颅内压力升高、神经损害有关[2]，对患者生命健康具有严重威胁。而老年肺癌脑转移患者年龄大、生理机能下降、基础性疾病多且复杂，因此在临床治疗中多采用靶向药物治疗，但效果仍不理想[3]。

贝伐珠单抗[4]是肿瘤患者治疗中常用的抗肿瘤血管生成药物，通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)与其受体结合，抑制VEGF的促血管生成活性，从而控制肿瘤的进展及脑水肿症状，在多种肿瘤治疗中发挥重要作用。但国内外关于其与吉非替尼联合应用在肺癌脑转移患者治疗中还鲜有报道。本次研究通过比较吉非替尼联合贝伐珠单抗和单纯吉非替尼治疗对老年肺癌脑转移患者疗效、安全性和生活质量的影响，为临床上老年肺癌脑转移患者的治疗提供新的参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月至2020年1月我院收治的老年肺癌脑转移患者为研究对象。纳入标准：(1)符合2018年《中国临床肿瘤学会肺癌诊疗指南》中关于肺癌的诊断标准[5]，病理类型为腺癌；(2)影像学检查确实存在脑转移病灶；(3)年龄≥60岁，EGFR(+)，KPS≥70分；(4)生存期预计≥4个月；(5)知情同意并自愿参与研究。排除标准：(1)吉非替尼或贝伐珠单抗治疗不耐受；(2)严重器质性疾病；(3)合并其他恶性肿瘤或高血压；(4)精神紊乱或意识障碍；(5)信息资料不全者。最后纳入88例，年龄为60~80岁，男性48例，女性40例。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 分组

采用随机数字法将88例研究对象随机分为干预组和对照组，各44例。干预组年龄为(70.06±6.70)岁，男性25例，女性19例，BMI为(23.69±2.14)kg/m2；转移瘤数目中，单个22例，多个22例。对照组年龄为(69.21±6.83)岁，男性23例，女性21例，BMI为(23.12±2.36)kg/m2；转移瘤数目中，单个24例，多个20例。两组患者在人口学信息上差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2 治疗方法

①对照组给予吉非替尼(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20140142，规格：250mg/片)治疗，每次250mg，1次/天。 ②干预组在对照组基础上联合贝伐珠单抗(上海罗氏制药有限公司生产公司，进口药品注册证号：S20170029)治疗，7.5mg/kg，静脉注射，1次/天，持续时间≥90min。所有患者治疗4个周期，每个周期28天。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗效果

治疗效果根据实体瘤疗效评价标准[6]进行评价：①完全缓解(CR)：病灶全部消失，且持续时间>4周；②部分缓解(PR)：病灶的长径总和至少减小≥30%，且持续时间在4周左右；③进展(PD)：病灶的长径总和增加至少≥20%或新发病灶；④稳定(SD)：病灶的长径介于PR和PD之间。肿瘤控制率(%)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.2 瘤周水肿体积

瘤周水肿体积：治疗前、后分别进行MRI/CT等影像学检查，勾画每层增强病灶区和水肿区，通过UNICORN-3D软件计算肿瘤病灶体积及水肿区体积，瘤周水肿体积(cm3)=水肿区体积(cm3)-病灶区体积(cm3)。

1.3.3 不良反应发生

记录所有患者治疗期间发生的不良反应，包括皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血压、蛋白尿等，不良反应发生率(%)=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.3.4 生活质量评价

治疗前、后采用癌症治疗功能性量表[7]进行生活质量评价，包括生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况及肺癌相关症状共5个模块，计算生活质量评分总分，得分越高则表示患者生活质量越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行分析。连续性变量采用(均数± 标准差)描述，组间比较采用成组设计t检验，组内前后比较采用配对t检验；分类变量采用[n(%)]描述，四格表χ2检验进行分析，T<1采用确切概率法。所有统计以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

干预组患者肿瘤缓解率为63.6%，较对照组肿瘤缓解率为40.9%高(χ2=4.555，P=0.033<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前、后瘤周水肿体积比较

治疗后，干预组患者瘤周水肿体积较对照组小(t=-4.690，P<0.001)。见表2。

表2 两组患者治疗前、后瘤周水肿体积比较(±s)

表2 两组患者治疗前、后瘤周水肿体积比较(±s)

注：与同组相比，*P<0.05。

分组 例数 治疗前体积(cm3) 治疗后体积(cm3)干预组 44 315.69±80.96 130.85±50.63*对照组 44 304.58±82.41 188.69±64.25*t值 0.638 -4.690 P 0.525 <0.001

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.067，P=0.796>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较[n(%)]

2.4 两组患者治疗前、后生活质量比较

治疗后干预组在生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、肺癌相关症状和总分上较对照组评分高(P<0.05)。组内比较中，两组患者治疗后在生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、肺癌相关症状和总分上均较治疗前高。见表4。

表4 两组患者治疗后生活质量评分比较(±s，分)

3 讨论

50%的肺癌患者在疾病发展至晚期时可出现脑转移，肺癌伴脑转移患者因肿瘤本身和瘤周水肿，可导致颅内高压和神经功能性障碍，严重威胁患者的生命健康和生活质量，给家庭和社会带来沉重的经济压力和负担。目前临床上对于老年肺癌脑转移且ERGF基因突变的患者多采用靶向药物治疗[8]，但治疗的效果有限。血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗是一种重组人单克隆IgG抗体，可通过抑制VEGF信号通路，减少VEGF表达，从而减少新生血管的生成，抑制肿瘤的生长[9]。同时，贝伐珠单抗还能够促使机体血管逐渐正常化，改善肿瘤的内部环境，增加药物向肿瘤内部的灌注，从而提高治疗的效果[10]。但国内外关于吉非替尼联合贝伐珠单抗在老年肺癌脑转移患者中应用的研究还鲜有报道。本研究通过探讨吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗老年肺癌脑转移患者的疗效、安全性和对生活质量的影响，为临床上老年肺癌脑转移患者的治疗提新的参考。

贝伐珠单抗2015年在我国获批上市，在结直肠癌、肺癌、卵巢癌中被广泛应用，可通过靶向识别和特异性结合VEGF，阻断VEGF与其受体结合，从而抑制血管生成活性；同时可诱导已形成的血管发生退化，抑制肿瘤的生长和控制肿瘤的侵袭与转移。本次研究中，吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗患者肿瘤控制率较单纯吉非替尼治疗高(P<0.05)，与翁克贵等[11]研究结果相似，靶向药物联合贝伐珠单抗治疗可提高老年肺癌脑转移患者的临床效果，为晚期失去根治性手术机会的患者提供了新的治疗方向。

肺癌脑转移患者多数伴有瘤周水肿，严重的瘤周水肿可引起颅内压升高，导致不良疾病预后的发生[12]。传统采用渗透性脱水剂和糖皮质激素对肺癌脑转移患者进行对症治疗，但疗效维持时间短，症状反复发生。血管源性脑水肿在瘤周水肿发生与发展过程中起关键作用，其中VEGF过表达是导致瘤周水肿的重要机制，因此对肺癌脑转移患者实施抗VEGF表达治疗，具有重要意义。本次研究中，吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗患者瘤周水肿体积较单纯吉非替尼治疗小(P<0.05)，与苏进等[13]研究结果一致，说明吉非替尼联合贝伐珠单抗可有效抑制抑制血管源性脑水肿，减少瘤周水肿体积，促进治疗效果的提高。

治疗期间，两组患者治疗期间不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，说明吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗没有增加不良反应发生率，安全性较好。所有不良反应经对症治疗后均有所缓解，不影响治疗的实施。

老年肺癌患者一旦发生脑转移，脑屏障被破坏，通透性增加，颅内高压引起的临床症状和不良疾病预后对患者的临床治疗和生活质量都产生明显影响[14-15]。靶向药物治疗仅能治疗原发肿瘤病灶的情况，对于脑转移后的临床症状改善效果有限。本次研究中，吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗患者生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、肺癌相关症状和总分上较单纯吉非替尼治疗高(P<0.05)，说明吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗可缓解脑转移临床症状，提高治疗效果，改善因病导致的功能损伤及身体机能，有效改善生活质量和功能状态。

本次研究也存在一定不足。首先，样本量小、单中心研究，结论应用推广性受限；第二，未进行随访和讨论远期治疗效果；第三，没有校正老年肺癌患者基础性疾病，结论具有一定偏倚。这些都有待后续扩大样本量、多中心、深入性研究解决。

综上所述，吉非替尼联合贝伐珠单抗可提高老年肺癌脑转移患者治疗效果，没有增加不良不良反应发生率，改善治疗后生活质量，可在临床上应用推广。