体检人群多囊卵巢综合征的筛查及影响因素研究

张萍，宋慧君，黄开淑，李双昕，熊湘武

“提高生殖健康水平” 是我国中长期科学和技术发展规划纲要的主题之一，也是我国人口健康战略的核心内容。随着2016年我国 全面“二孩”政策的实施，高龄产妇人数大幅提升，不孕人群比重与生育风险不断加大。做好育龄妇女的不孕高危因素筛查，是我国当前人口健康战略的迫切需求。

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一，是引起不排卵性不孕的主要原因之一[1]，PCOS的临床表现主要有月经不调、不孕、肥胖、多毛或痤疮等，主要特征为雄性激素产生过剩、排卵异常和胰岛素抵抗[2]。由于PCOS病情进展缓慢，绝大多数患者直到婚后发现不孕才治疗。早期筛查有助于对患者进行规范化治疗，提高患者受孕率、减少远期并发症[3]。

抗苗勒氏管激素(anti-müllerian hormone,AMH)是一种分子量为140 kDa的二聚糖蛋白激素，因能反映休眠的原始卵泡池的大小，被认为是卵巢储备的有效标记物[4]。在PCOS的诊断中，AMH被认为是一种超声检查的替代标志物[5]。目前对体检人群生殖健康的研究主要集中在生殖道感染和宫颈癌筛查，对PCOS的筛查研究尚未见报道[6-8]。因此制定一般体检人群PCOS筛查流程、评价AMH的辅助诊断价值，有助于提高育龄妇女生殖健康水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年12月至2019年10月在常德市第一人民医院健康管理中心体检的月经不规律的育龄女性124例，其中97例签署知情同意书后被纳入研究队列，并免费检测了AMH。97例中因4例患有甲状腺疾病，1例为妇科肿瘤术后患者被排除，最终入组92例，经妇科和生殖科医生共同诊断48例为PCOS患者。检后健康管理组对确诊的48例PCOS患者提供了专业的生活方式指导并定期随访，根据体检者目前是否有生育意愿建议去相关专科就诊。研究对象入组情况见图1。

图1 研究对象入组及干预流程图

① 纳入标准：年龄19～45岁月经不规律的育龄女性，包括以下4种情况：初潮2～3年后不能建立规律月经；继发性闭经(正常月经建立后停经时间≥6个月或按自身原有月经周期计算停经超过以往3个月经周期)；月经稀发(周期>35天及停经时间<6个月)[9]；不规则子宫出血。② 排除标准：甲状腺疾病；妇科相关肿瘤；库欣综合征；先天性肾上腺皮质增生。本研究得到常德市第一人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 多囊卵巢综合征诊断标准

PCOS诊断标准依据我国《多囊卵巢综合征诊断标准(WS330-2011)》[10]， 即在月经稀发或闭经或不规则子宫出血的基础上含下面任意一项诊断为可疑PCOS,① 高雄激素血症或高雄激素的临床表现；② 超声表现为卵巢多囊样改变(polycystic ovary,PCO)。可疑PCOS者再逐一排除其它可能引起高雄激素血症和排卵异常的疾病即可确诊。

1.2.1 多囊卵巢综合征引起高雄激素血症诊断标准 高雄激素的诊断可以基于临床症状或血清雄激素测定[11]。高雄激素血症临床表现主要为多毛、痤疮、雄激素性脱发、男性化等，出现其中任一体征即可诊断为高雄激素血症。实验室检查血清总睾酮水平正常或轻度升高，通常不超过正常范围上限的2倍；可伴有雄烯二酮水平升高，脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮水平正常或轻度升高[12]。

1.2.2 多囊卵巢综合征引起高雄激素的主要临床表现 体检过程中由外科医生和心电图室护士判断体检者是否存在高雄激素的主要临床表现。外科医生判断患者是否存在上唇的粗毛及面颊下部、颈部的痤疮，心电图室护士判断乳晕、脐部周围的粗毛及前胸的痤疮。

1.3 抗苗勒氏管激素的检测方法

采用TECAN全自动酶免分析仪(检测仪器型号Sunrise)检测血清AMH水平，试剂盒购自广州康润科技有限公司。对于闭经或月经稀发者在孕激素撤退性出血后第3～5 天采血，仅月经周期延长的患者在月经周期第 3～5 天采血。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组体检结果比较

纳入研究的92例育龄妇女中48例最终被诊断为PCOS，占52.2%，非PCOS患者44例，占47.8%。 PCOS组月经周期延长的严重程度明显高于非PCOS组，停经3个月以上的占77.8%，差异有统计学意义(P=0.003)；PCOS组AMH值、体质量指数(body mass index，BMI)、甘油三酯水平明显高于非PCOS组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组体检结果比较例(%)]

2.2 多囊卵巢综合征诊断的Logistic回归模型

PCOS诊断的Logistic回归模型一中包含的变量有年龄、月经周期、是否有高雄激素的临床表现、是否有PCO以及BMI；模型二在模型一的基础上增加了AMH。Logistic回归结果显示：在未纳入AMH值的模型一中，仅彩超提示PCO的女性被诊断为PCOS的风险更高(OR=47.375,95%CI:8.257-271.805)；在纳入AMH值的模型二中，年龄较大(OR=1.276,95%CI:1.041-1.565)、彩超提示PCO(OR=496.667,95%CI:24.839,9 930.874)、BMI值较高(OR=1.15,95%CI:1.003-1.320)和AMH值较高(OR=4.83,95%CI:1.777-13.129)的体检者被诊断为PCOS的风险更高。运用Cox&Snell R 方评估模型的拟合优度，模型二的R2(0.604)比模型一的R2(0.432)增加了0.172，说明纳入AMH后的模型二的拟合度更佳，详见下页表2。

表2 多囊卵巢综合征诊断的Logistic回归模型

2.3 抗苗勒氏管激素对多囊卵巢综合征的诊断价值

以《多囊卵巢综合征诊断标准(WS330-2011)》[10]验证AMH对PCOS的诊断，ROC曲线下面积为0.84，大于机会参考线下面积0.5[13]，提示AMH具有诊断价值，见图2。依据约登指数最大化，分析得出AMH辅助诊断PCOS的最佳分界值为5.96 ug/L，灵敏度为79.2%，特异度为77.3%，具体统计检验结果详见下页表3。

表3 ROC曲线下面积及检验效能

图2 以AMH值诊断PCOS的ROC曲线

2.4 体检人群高危因素筛查流程

PCOS筛查对象为19～45岁育龄妇女，依据体检结果对体检者患PCOS的危险度进行评级，评级主要依据体检者是否存在以下4个方面的问题：① 健康调查问卷是否自述有月经史异常；② 测量室计算的BMI≥24 kg/m2；③ 心电图室检查护士和外科诊室医生观察体检者的皮肤判断是否有高雄激素的临床表现，如多毛、痤疮；④ 彩超室诊断体检者是否有PCO。具体评级流程见下页图3。自述有月经史异常的育龄女性合并以上另外3项中任意一项症状即为PCOS高风险人群，等级越高，被诊断为PCOS的可能性越大。

图3 体检人群患PCOS的危险度评价流程

3 讨论

随着《“健康中国2030”规划细要》的提出，我国体检市场规模以年均5.6%的速度增长[14]，体检量在2017年超过5亿人次[15]。我国PCOS的患病率各地区报道有差异，约为5%～10%[16]。以患病率5%估算我国体检机构每年可筛查出PCOS患者超1 000万[17]。健康体检是实施疾病早期预防的有效手段之一。早期筛查并及时干预PCOS患者的内分泌代谢紊乱，对其长期健康具有非常重要的临床意义[18]。健康体检基本项目中的必检项目包括了健康调查问卷、身高体重的测量、外科、心电图和超声检查[19]，因此可以依据体检者的一般检查结果，评估体检者患PCOS的危险度，对于高风险人群进一步做AMH检测，提高PCOS的早筛率。

彩色超声检查是目前诊断PCOS的有效方法，超声下显示一侧或双侧卵巢体积≥10 mL和(或)直径2～9 mm的卵泡数≥12个是PCOS的诊断标准之一[12]。目前体检机构筛查女性妇科相关疾病以盆腔彩超为主[20]，而经阴道彩超与盆腔彩超相比，对患者卵巢物理指标的反映更精确，诊断PCOS的准确性更高[21]。对于体型肥胖的PCOS患者，盆腔彩超更难显示出理想图像。所以体检机构可以将盆腔彩超作为PCOS的筛查方式，但PCOS的确诊仍依赖于阴道彩超。在一些阴道超声检查不适用的情况下(如无性生活史的患者)，结合AMH进行PCOS的诊断，可提高诊断的简便性，弥补盆腔彩超下窦卵泡计数困难。

本研究用诊断标准之一的PCO来作为筛查PCOS的危险度评级指标，是因为PCO并非PCOS患者所特有，正常育龄期妇女中20%～30%也可能出现PCO[12]。最新的国际PCOS指南也建议不要在女性月经初潮8年内使用超声诊断的PCO来确诊PCOS[22],因此体检者被筛查出PCO后，还需医生逐一排除其他可能引起排卵异常的疾病才能确诊PCOS。

《多囊卵巢综合征诊断标准(WS330-2011)》[10]中高雄激素的临床表现被作为诊断标准之一，但本研究中Logistic回归分析提示高雄激素的临床表现在模型中无统计学意义，可能的解释是纳入研究的非PCOS患者中有38.3%也出现了高雄激素的临床表现，这可能是由于其它原因如熬夜[23]、精神压力大[24]引起，建议今后的研究加以鉴别。

本研究还发现PCOS组甘油三酯水平明显高于非PCOS组，这和国内外的研究结论一致[25]。已有研究证实约有50%的PCOS患者常伴有不同程度的胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症。高胰岛素血症可造成脂代谢紊乱，出现高脂血症[26]。另外脂肪细胞分泌的Betatrophin因子抑制脂蛋白酯酶减少了三酰甘油的清除，也能导致血清三酰甘油水平升高[27]。最新的PCOS诊疗指南已将生活方式干预列为PCOS的基础治疗，尤其是对合并超重或肥胖的PCOS患者[12]。相比药物治疗，饮食、运动等生活方式干预被认为是治疗PCOS成本最低的方式。体检筛查出来的PCOS患者，体检机构可以给予相应的健康指导并根据其有无生育需求，推荐患者去内分泌科或生殖科就诊，以达到早筛查、早治疗的目的。

目前PCOS尚无法治愈，对症治疗和生活方式管理仍然是首选治疗方案，目前国际上PCOS治疗的研究热点集中在营养干预和调节肠道微生物平衡[28]。Moridi I等[29]的研究就发现PCOS患者补充维生素D后血清AMH显著降低，但非PCOS的排卵期妇女中补充维生素D后，AMH显著增加。国内刘师伟等[30]的研究也证实PCOS患者的维生素D水平较健康人群明显降低。但尚无证据表明PCOS患者补充维生素D能改善她们的健康结局，未来应该开展更多营养元素与PCOS患病之间的研究，从而更有效地降低PCOS的患病率。

本研究存在一定局限性，研究对象仅包含一家公立医院健康管理中心的94例样本，建议今后的研究扩大筛查规模，以避免因样本量不足引起的偏移。另外，虽然已有研究表明对无性生活的女性，经直肠彩超相比盆腔彩超对PCOS的诊断率更高[31]，但从体检筛查的可操作性及体检客户对检查舒适度的需求高于普通病人的角度考虑，未选择直肠彩超作为PCOS筛查的方式之一，这也是本研究的不足之处。