亚急性甲状腺炎肝经郁热证量化诊断标准的初探*

熊梦欣 曾明星 周广文 周亚娜 向 楠，2，3△ 赵玉凤 张慧丰

（1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2.湖北中医药大学附属医院，湖北 武汉 430061；3.湖北省陈氏瘿病学术流派工作室，湖北 武汉 430061；4.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；5.中国中医科学院中医药数据中心，北京 100700）

亚急性甲状腺炎（SAT）简称亚甲炎，其典型表现为甲状腺区域疼痛、肿大，发热，上呼吸道感染及全身炎症反应，部分患者或伴发甲状腺结节，或伴发甲状腺功能亢进，少数患者病程迁延不愈并发永久性甲减［1］。西医学常使用非甾体抗炎药或糖皮质激素治疗本病，虽可快速缓解症状，但并不能缩短病程、改善预后，且常因用药量不足、停药过早、减药太快以及患者个体差异，导致临床上本病仍有较高的复发率和误治误诊率［2-3］。多项临床观察［4-6］表明，中医药治疗SAT具有复发率低、不良反应少、病程缩短、疗效确切等优势。中医药治疗本病的核心为辨证论治，能否准确辨证则直接影响了临床疗效。而现阶段，SAT尚无统一证候分型及诊断标准，严重限制了该病的临床诊断及疗效评价。课题组长期从事甲状腺疾病诊疗工作，既往研究［7-10］发现肝经郁热证不仅是SAT常见证候之一，且课题组认为肝经郁热为SAT病理变化的重要环节，该证型更容易复发［8，11-12］。因此，本研究拟从肝经郁热证着手，试探讨SAT肝经郁热证的证候量化诊断标准，以期为SAT的中医证候分型诊断、诊疗指南指定及新药研发奠定基础，提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究采用前瞻性临床研究设计，基于医院信息系统（HIS）选取2017年1月至2019年12月就诊于湖北中医药大学附属医院甲状腺专科的SAT患者。

1.2 病例选择

诊断标准：西医诊断标准参照2008年《中国甲状腺疾病诊治指南——亚急性甲状腺炎》标准［1］及《中国中西医专科专病临床大系内分泌病诊疗全书》［13］拟定。1）甲状腺肿大、疼痛、触痛、质地硬，常伴上呼吸道感染症状和体征（发热、乏力、食欲不振、颈淋巴结肿大等）；2）血沉异常；3）甲状腺碘摄取率受抑制；4）一过性甲状腺毒症；5）FNAC或活组织检查显示多核巨细胞或肉芽肿改变。中医疾病诊断标准参照《中医内科学》（十三五规划教材）［14］、瘿痛（亚急性甲状腺）中医诊疗方案（试行）［15］拟定。1）体征：瘿肿质硬。2）症状：瘿痛明显、发热、心悸、汗出。3）病史：有感冒、咽痛病史。肝经郁热证辨证要点参照《中药新药临床研究指导原则》［16］和《中医诊断学》［17］拟定。1）主症:颈前疼痛，压痛，可有压迫感或放射性疼痛，发热，咽痛。2）次症：口苦咽干，心悸，怕热多汗，喜叹息。3）舌脉：舌红，苔薄黄，脉弦数。纳入标准：符合以上诊断标准及中医辨证分型；年龄18～70岁，具有独立自主生活能力；患者知情同意。排除标准：疾病或中医证型误诊者；合并脏器衰竭或其他严重疾病者；认知功能障碍者；临床资料不完整者。

1.3 数据采集与质量控制

由临床医师使用HIS系统，采用面对面调查的方式进行信息采集。采集内容包括患者基本信息，临床症状、体征，中西医诊断及理化检查结果。由数名研究生将采集的信息整理录入至Excel表格中，经副主任及以上职称中医师进行资料审核，以确保资料的真实性及可靠性。

1.4 研究方法

1.4.1 数据预处理 对研究样本涵盖的症状进行频次统计，对于应答率低于5%的条目，考虑为罕见症状，予以剔除。采用Python程序语言包，使用留出法［18］（holdout cross-validation），即将数据集D随机地划分为互不相交的两部分D1和D2，其中D1称为训练集，用以训练或建立模型；而D2称为验证集，用来评价模型。将采集到的研究样本按照8∶2比例随机分配为训练样本组与验证样本组。根据临床流行病学诊断性试验研究方法［19］，训练样本组用于建立量化标准及对量化诊断标准进行回顾性检验，验证样本组用于量化诊断标准的评价及其前瞻性检验。

1.4.2 量化标准建立方法 1）以肝经郁热证辨证标准及临床常见症状作为量化标准的相关候选因素，通过二元logistics逐步回归分析确定SAT肝经郁热证的标准相关因素。考虑变量间可能存在一定的共线性关系，故使用最大似然估计的前进法（Forward:LR）作为逐步回归变量选择方法。其中选入变量的显著性水准为 0.05，剔除变量的显著性水准为 0.10［19］。2）应用条件概率公式换算法对相关因素进行赋分并建立赋分表［20］，即将条件概率P（即Xjk/Y，表现为出现率的形式）换算成指数值Lijk，如公式（1）。3）绘制ROC曲线确定最佳诊断阈值。4）根据诊断性试验的评价原则［21-22］，计算敏感度、特异度、准确度和阳性似然比，对建立的量化诊断标准进行分析检验，完成对模型的科学性评价。

所有统计均用SPSS22.0统计软件。图片采用GraphPad 8进行绘制。

2 结果

2.1 一般资料

经纳入排除，本研究最终纳入临床病例768例。包括男性155例，女性613例；年龄26～69岁，平均（47.96±12.22）岁，病史数周到数年不等。经Python程序语言包随机分配，得到训练样本组614例，其中肝经郁热证343例，非肝经郁热证271例；验证样本组154例，其中肝经郁热证84例，非肝经郁热证70例。本次研究共涉及143项临床表征，总频次9 255，其中90项临床表征应答率不足5%，予以剔除。以剩余53项临床表征作为候选因素，除颈前疼痛、颈前肿大、发热等SAT典型临床表现外，血沉＞50（407例）、苔黄（345例）、放射痛（281例）、20＜血沉50（266例）、脉弦数（254例）为出现频次最高的5个临床表征。

2.2 量化标准相关因素筛选

基于训练样本组614例临床病例资料，以上一阶段的53项候选因素作为因变量进行二元Logistics逐步回归分析，当OR值＞1时，提示该因素为肝经郁热证的正相关因素，且为非肝经郁热证的“OR值”倍［23］，如“血沉＞50”OR值为5.144，则表示肝经郁热证中出现“血沉＞50”的概率为非肝经郁热证的5.144倍。如图1示：经逐步回归分析后，得到肝经郁热证相关因素共计12项，其中包括血沉＞50、苔黄、烦躁易怒、放射痛、脉弦数、口干口苦、皮温升高、手颤正相关因素8项；舌淡红、吞咽梗阻、咽喉不利、干咳负相关因素4项。其中正相关变量大都为肝经郁热证典型的临床表现，负相关表征为证候鉴别提供了一定的参考。

图1 亚急性甲状腺炎肝经郁热证量化标准相关因素二元Logistic逐步回归分析结果

2.3 量化标准相关因素赋分

将量化标准的12项相关因素作为赋分项目，采用条件概率换算公式，根据各项目不同表现时肝经郁热证的相对指数，即肝经郁热证指数减去非肝经郁热证指数，例如当烦躁易怒症状阳性时，肝经郁热证指数为4.33，非肝经郁热证指数为1.81，此时烦躁易怒症状的阳性相对指数为4.33-1.81=2.52；烦躁易怒症状阴性时，肝经郁热证指数为8.63，非肝经郁热证指数为9.28，此时烦躁易怒症状的阴性相对指数为8.63-9.28=-0.65。因此，烦躁易怒症状阴性时的相对指数相对于其阳性相对指数为2.52-（-0.65）=3.17，余条目以此类推。参考既往研究文献［21-22，24-25］，结合专家综合评定，对相关因素赋分并建立赋分表，见表1。

表1 亚急性甲状腺炎肝经郁热证量化诊断相关因素赋分表

2.4 确定诊断阈值

根据赋分表对相关因素进行量化，计算总得分。对照专家综合辨证，结合临床实际，考虑负相关因素为鉴别、参考因素，而非诊断、决定性因素，故不计入总分，最佳阈值界定数据表见表2。通过绘制ROC曲线选择最佳阈值，见图2-A在ROC曲线分析中，曲线上越偏向左上方的坐标点，ROC曲线下面积越大，诊断准确性越高［19］。由表2和图2-A可知：当阈值为21.5分时，其在ROC曲线上的相应点离左上角最近，此时曲线下面积为0.981，即当肝经郁热证各项相关因素得分相加＞21.5分（即22分及以上）时，可诊断为肝经郁热证。因此确定量化标准的最佳诊断阈值为22分。

表2 亚急性甲状腺炎肝经郁热证量化诊断标准最佳阈值界定数据表

图2 亚急性甲状腺炎肝经郁热证量化诊断标准ROC曲线图

2.5 量化诊断标准检验与评价

对各病例肝经郁热证辨证要素进行量化评分，以临床辨证分型结果为检验变量，根据诊断性试验评价原则计算敏感度［a/（a+c）］、特异度［d/（b+d）］，准确度（a+d/a+b+c+d），阳性似然比［a（b+d）/b（a+c）］，以实现对模型预测效能的评价，以614例训练样本组临床数据进行诊断标准的回顾性检验，见表3，其灵敏度、特异度、准确度、阳性似然比分别为：91.55%、95.56%、93.31%、20.60。以154例验证样本组临床数据进行诊断标准的前瞻性检验，见表4，其灵敏度、特异度、准确度、阳性似然比分别为:89.39%、95.65%、92.16%、20.54。绘制ROC曲线，显示ROC曲线下面积为0.982，见图2-B。

表3 614例训练样本组回顾性检验数据（n）

表4 154例验证样本组前瞻性验证数据（n）

3 讨论

辨证论治是中医学诊断和治疗疾病的核心，“辨证”准确与否是“论治”疗效的关键和基础；证候是中医临床辨证论治的重要依据，对证候的把握程度直接影响了辨证论治的临床疗效［26］。我国从20世纪中期便已开始对中医证候量化诊断模式的探索研究，试图将长期以来经验性的、主观性的直接定性判断转变为量化的、客观的定量分析［27］。证候量化诊断需要有明确的、计量的相关因素和诊断阈值，临床中才能根据相关因素的积分多少做证候诊断［23］。症状量化是证候诊断的前提和基础，其中既包括客观存在的体征、理化检查，还包含了患者的主观感受和体验，其描述形式之多样、内涵概念之宽泛、信息维度之丰富皆远超现代医学。也正是因为其多样性、复杂性、差异性，使证候的辨别缺少数理统计证据，难以准确体现疾病发生发展的阶段性特征。例如：颈前疼痛可表现为压痛、放射痛、肿痛、胀痛等；大便异常可分为大便干结、大便溏结不调、完谷不化等。因此，证候量化之前首先需要对进行症状量化评价。

证候量化诊断研究模式大致为筛选相关因素范围、确立诊断证候条目及赋权、确立证候诊断阈值、验证证候诊断模型4个关键步骤。本研究基于医院HIS系统，对SAT涉及的所有相关因素进行采集，共得到包括体征、症状、理化检查在内的143项候选因素，采用频数法剔除应答率不足5%的相关因素，初步筛选后得到53项候选因素。对训练样本组病例候选因素做二元Logistics逐步回归分析，应用条件概率换算法建立相关因素赋分表，使赋分值能如实反映相关因素对肝经郁热证的贡献值。结合ROC曲线以及诊断性试验评价原则最终确定SAT肝经郁热证量化诊断方法。

SAT的发病机制复杂，涉及外感六淫、饮食水土、情志内伤等多种因素，累积肝、肺、肾多个脏腑，尤为肝脏。《诸病源候论·瘿侯》记载“瘿者，由忧恚气结所生”，《三国志·魏略》有“发愤生瘿”之说，《济生方·瘿瘤论治》认为“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧伤过度，而成斯疾焉”。皆指出本病的发生与情志内伤密切相关，而肝畅情志，凡情志活动皆与肝有关，因此，本病的发生与肝关系密切。生理上，肝主疏泄，喜调达，推动调节着机体气精血津液的运行。病理上，肝失疏泄，气机升降失常，气行郁滞则出现肝气郁结，郁久则化热，肝郁热结，壅于颈项，导致血行不畅成瘀，津液代谢障碍成痰，郁热、痰凝、血瘀交阻于颈前，则喉头有异物感甚或压之触痛。若患者服药不规律，治疗不彻底，肝经郁热未尽，此时再兼以外感风热，疾病往往容易复发。因此，课题组认为肝经郁热是SAT发病的重要病理因素。本研究经逐步回归分析，得到烦躁易怒、放射痛、皮温升高、口干口苦、苔黄、脉弦数、血沉＞50、手颤8项SAT肝经郁热证正相关因素。肝失调达，肝郁气滞，津血运行不畅，痰结血瘀，搏结颈前，郁久化火，火毒蕴结颈前则瘿肿疼痛，痛甚者可见颈部局部皮温升高；足厥阴肝经循喉咙，连目系，上颠顶，故疼痛可循经放射至颞部、头部；肝气郁滞，则烦躁易怒；肝火上炎则口干口苦；气血不畅，筋脉失养则见手颤。通过条件概率换算对正相关因素赋分并建立赋分表，结合ROC曲线得到最佳诊断阈值为22分，灵敏度、特异度、准确度、阳性似然比分别为：91.55%、95.56%、93.31%、20.60。采用验证样本组资料进行模型的验证与科学性评价，其灵敏度、特异度、准确度、阳性似然比分别为：89.39%、95.65%、92.16%、20.54。阳性似然比在诊断性试验评价中，结合了敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值的优点，是相对对立、更具临床意义的诊断性试验评价指标，当阳性似然比＞10时，其诊断试验准确性显著增加［28］。本研究中训练样本组和验证样本组阳性似然比均＞10，说明量化诊断标准与辨证参考标准具有高度一致性，所建立的证候量化诊断模型具有较好的诊断意义，可以作为证候诊断的辅助手段。

本研究结合中医理论和临床实践，选择真实世界数据，具有真实性和可靠性，为SAT的中医证候量化诊断提供了新的思路。然而，本研究样本量分布单一，样本数据较小，可能导致诊断模型存在偏倚，故仍需多中心、大样本临床研究来佐证本研究结果。本研究仅包含传统的、宏观的体征、症状和理化检查，未涉及基因组学、代谢组学、蛋白质组学等微观因素［23］，因此未来需要从症状、体征、理化检查、组学等多个维度进行进一步研究，对证候的本质进行宏观和微观层面的诠释，使量化诊断模型更加完善、符合临床。