小细胞肺癌综合治疗中手术治疗的研究进展△

赵晨光，牟巨伟

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科，北京 100021

在世界卫生组织下属的国际癌症研究机构对2020年全球185个国家36种肿瘤的发病率和病死率分析中，乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的恶性肿瘤，但肺癌的病死率仍然居于所有恶性肿瘤的首位。中国国家癌症中心对2015年中国31个省份501个地方肿瘤登记处提供的数据进行分析，发现肺癌是中国男性发病率最高的恶性肿瘤，且是男性、女性病死率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的肺癌类型，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）则相对少见。肺腺癌是NSCLC的常见组织学类型，因而对NSCLC特别是肺腺癌的相关研究较多，对于SCLC的研究则相应较少。本研究关注的对象则是较为少见的SCLC，其常见的治疗方案包括放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，SCLC患者可以从这些治疗中获益，但局限期和晚期患者的生存率经过这些治疗后似乎进入到了一个平台期，这时手术治疗在SCLC治疗中的作用开始引起学者们新的认识。因此，本研究旨在总结当下SCLC治疗中手术治疗的研究进展。

1 手术治疗在SCLC中的作用

1.1 手术治疗在不同肿瘤分期中的应用

早在20世纪50、60年代，手术治疗是SCLC的主要治疗方案，70年代之后，SCLC患者从放射治疗及化疗中获得了更好的生存率，手术治疗就不再是SCLC的首选治疗方案。再后来的一些回顾性研究发现，进行手术治疗的早期SCLC患者生存率得到了提高。特别是对于一些混合型SCLC或者是对化疗耐药的患者，手术治疗的优势不断体现出来。因而美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2021年第2版SCLC诊疗指南认为纵隔淋巴结阴性即临床分期中Ⅰ～ⅡA期（TNM分期中的T、N期）的SCLC患者适宜行手术治疗。在2020年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）制定的首部SCLC诊疗指南中，同样认为肿瘤TNM分期为T、N期的SCLC患者适合手术治疗。Jin等回顾性分析了美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库中 2004—2013年的2129例SCLC患者，入选病例的TNM分期为 TN、TN、TN和 TN期，接受手术治疗+同步放疗或仅行手术治疗的SCLC患者较单纯放疗的患者总生存期（overall survival，OS）及肺癌特异性生存期（lung cancer-specific survival，LCSS）更长，且手术治疗联合放疗与单纯手术治疗在OS和LCSS上无显著性差异。Zhong等在经过了胸外科和肿瘤科等多学科会诊（multi-disciplinary treatment，MDT）后为患者实行辅助治疗（最多为4个治疗周期），再经过MDT讨论评估患者是否进行根治性手术，对于肿瘤分期为TN期和TN期的SCLC患者，手术治疗的患者较放射治疗有较好的OS和LCSS；对于肿瘤分期为TN期和TN期的SCLC患者来讲，并不能从手术治疗中获益。同样，Xu等对2010—2015年SEER数据库中SCLC患者进行回顾性分析，发现除了肿瘤分期为ⅡB期的SCLC患者不能通过手术治疗提高OS之外，肿瘤分期为Ⅰ、ⅡA、Ⅲ、Ⅳ期的SCLC患者OS都能通过手术治疗得到延长。Combs等和Paximadis等研究发现，手术治疗能给肿瘤分期为Ⅰ期的SCLC患者带来生存获益。陈冉回顾性分析了50例肿瘤分期为Ⅱ～ⅢA期的SCLC患者，结果显示，包含手术治疗在内的综合治疗组患者1、2、3、5年生存率均高于不包含手术治疗的治疗组。Takei等在日本肺癌登记联合委员会对全国的登记信息进行分析时发现，接受手术治疗对于早期SCLC患者，特别是Ⅰ期的患者有较好的生存获益，Ⅱ期的患者也可以考虑进行手术治疗。Wakeam等研究发现，早期淋巴结阴性的SCLC患者更能从手术治疗中有更好的生存获益。综合上述研究发现，手术治疗在早期淋巴结阴性的SCLC患者治疗中广泛适用，对于中期乃至晚期的SCLC患者是否可以从手术治疗中获益，尚无一致的结果。

1.2 手术治疗在高龄SCLC患者治疗中的应用

随着老年人口比例的逐渐升高，对于老年SCLC患者的治疗也应该得到关注。Schild等分析了146例年龄80～92岁的SCLC患者治疗方式与预后之间的关系，共分为4组，依次为不接受任何治疗组、仅接受化疗组、接受化疗和局部治疗组（胸部放疗或手术治疗）及仅接受局部治疗组，研究发现，不论是局限期还是广泛期的SCLC患者，接受化疗联合局部治疗组（胸部放疗或手术治疗）患者的中位OS和2年生存率均高于其他组，然而患者接受化疗联合胸部放疗较化疗联合手术治疗的OS更长，但没有详细的数据描述，不过通过和其他治疗组的对比来看，患者接受化疗联合手术治疗较单纯接受化疗获益明显。

2 手术方式的选择

不论是NCCN的SCLC指南还是CSCO的首部SCLC诊疗指南，均建议对适宜进行手术治疗的SCLC患者进行解剖性肺叶切除+肺门、纵隔淋巴结清扫，但在肿瘤精准治疗的时代，亚肺叶手术越来越盛行，亚肺叶则包括肺段切除和肺楔形切除术。学者们普遍认为对于SCLC患者的治疗，应选择解剖性切除，例如肺叶切除、肺段切除术等，肺楔形切除术不能作为治疗目的的手术方式。

为评估肺叶切除术和亚肺叶切除术对OS的影响，Liu等回顾性分析了SEER数据库中进行手术治疗的肿瘤分期为TNM期的SCLC患者，结果显示，对于T期（≤3 cm）的肿瘤，肺叶切除术可以获得较好的局部控制并使患者生存获益，亚肺叶切除术则不能获得这样的效果；对于T期的肿瘤，接受肺叶切除术和亚肺叶切除术患者的OS和LCSS比较，差异有统计学意义（P＜0.05），亚肺叶切除术患者的病死率更高；关于肺段切除术和肺楔形切除术，经过倾向评分匹配之后发现，接受肺段切除术相较于接受肺楔形切除有更好的OS，两组患者LCSS比较差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，对于TNM期的SCLC患者，应优先选择行肺叶切除术，对于不能耐受肺叶切除术的患者则应优先选择肺段切除术。Wakeam等研究中也发现，接受肺叶切除术较接受亚肺叶切除术SCLC患者有更好的生存获益。

Nakanishi等回顾性分析了5例接受顺铂+依托泊苷化疗联合放疗后出现肿瘤残留或肿瘤进展后进行了挽救性手术治疗的SCLC患者，2例患者接受了肺楔形切除术，3例患者接受了肺叶切除术，其中1例患者接受了肺楔形切除术术后出现了纵隔淋巴结的复发，在第46个月死亡，其余患者至文章发表时仍无肿瘤的复发，5例患者的3年生存率和5年生存率的预估值为100%和67%，研究认为在部分经过放化疗之后仍有肿瘤残余或肿瘤进展的患者行挽救性手术治疗，对SCLC的控制有良好效果。Zhao等研究结果显示，虽然在过去10年里全肺切除术在SCLC中的应用逐渐减少，但是全肺切除术联合化疗或者放疗仍可以取得不错的生存结果。Schreiber等研究结果显示，将研究患者分为肺叶手术组、亚肺叶手术组、全肺切除手术组和不手术组，中位OS肺叶手术组最长，全肺切除手术组较亚肺叶手术组短，不手术组最短。Weckler等研究结果显示，9例全肺切除术患者的生存率并没有表现出显著升高，因而在保证R切除的前提下，因尽量避免全肺切除术。

3 手术治疗在SCLC转移瘤治疗中的作用

SCLC具有生长迅速、发生转移早、预后差等特性，最常见的转移部位是淋巴结、脑、肝、肾上腺、骨和骨髓等，也有转移至胃、甲状腺、腮腺、阑尾和卵巢等，在上述发生阑尾和卵巢转移的病例报道中，研究者对报道病例进行了远处转移灶的手术切除治疗。其中淋巴结转移的多少是影响SCLC患者预后的一个重要因素，多发淋巴结转移的SCLC患者预后最差，特别是同时伴肿瘤直径大于4 cm时。一项较早的回顾性研究结果显示，对临床分期N期淋巴结转移的患者，接受手术组较不接受手术组有显著的生存获益；然而对于临床分期N期淋巴结转移的患者，接受手术组与不接受手术组生存获益比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但是某些研究结果显示，N期淋巴结转移的SCLC患者也可以从手术治疗中取得生存获益。

不同年龄SCLC患者发生远处转移的脏器不同，年龄较小（≤59岁）的患者常发生肺转移，年龄较大（＞59岁）的患者常发生脑转移。对于脑转移的SCLC治疗，目前较多采取立体定位放疗、伽马刀治疗、全脑放疗等，当脑转移肿瘤因为占位效应出现脑水肿、颅内压增高等，可以通过手术来减缓症状。Untch等报道了1例SCLC肾上腺转移合并肾上腺腺瘤患者，接受化疗后原发病灶缩小，但肾上腺持续增大，进行腹腔镜肾上腺肿物切除后证实为肾上腺转移合并肾上腺腺瘤，研究认为手术切除是治疗孤立转移灶的首选方案。Gao等研究了其所在医院10年内SCLC脊柱转移引起椎管压迫的手术治疗经验，由于肿瘤对椎管的压迫，及时进行椎管减压能极大程度上改善患者的生活质量。通常广泛期的SCLC患者一般情况较差，目前多采用的是姑息治疗，对于广泛期SCLC手术治疗的研究相对较少。

4 小结与展望

无论是病例回顾性分析还是国内外指南，手术治疗在早期SCLC患者治疗中的地位已经得到了认可，在一些回顾性研究中也可以看到中晚期的SCLC患者在接受综合治疗的同时进行手术治疗，生存率也得到了提高。在对SCLC患者进行手术治疗时，在保证R切除的前提下，尽可能地行解剖性肺叶切除术，其次是肺段切除术，尽量避免行全肺切除术和肺楔形切除术。对于淋巴结转移的SCLC患者，N期淋巴结转移的SCLC尚可以通过手术治疗来取得好的生活获益。对于广泛期SCLC患者的治疗，除了因为转移肿瘤破坏相关组织或者因为肿瘤的压迫作用影响患者生活时行手术治疗外，普遍采取的是姑息性的治疗。总的来讲，手术治疗在SCLC治疗中的作用逐渐得到重视，但是在中晚期患者中的应用相对较少，特别是N期淋巴结转移的SCLC患者，还需要更多的研究来评估手术的效果。因为肿瘤异质性的存在，使化疗、放疗治疗效果不佳，特别是混合性SCLC在治疗过程中出现疾病进展时，是否此时选择手术治疗，值得进一步探讨研究。相信在未来，手术治疗在SCLC患者的治疗中能发挥更多的作用。