肌层浸润性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤切除术后辅助化疗的研究进展

郑淑娟，杨建林

1北京市大兴区旧宫医院外科，北京 100076

2首都医科大学附属北京同仁医院泌尿外科，北京 100730

膀胱癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，根据肿瘤浸润深度可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），MIBC的恶性程度高，临床分期在T期以上，25%～30%的膀胱癌患者确诊时即为MIBC。30%～40%的MIBC患者出现淋巴结或远处转移，预后较差，若不进行治疗，2年死亡率高达85%。本文对MIBC经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）后辅助化疗的研究进展进行综述。

1 MIBC的治疗方案

2014版加拿大泌尿外科协会（Canadian Urological Association，CUA）膀胱癌指南、2016版欧洲泌尿外科学会（European Urological Association，EUA）膀胱癌指南、2016版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南均推荐MIBC的标准治疗方式为根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）加盆腔淋巴结清扫术（pelvic lymph node dissection，PLND）。此手术难度大，术后并发症发生率高，患者生活质量差，术后5年总生存率偏低，而且约40%的患者在RC术后 5年内复发。但对于 T、N、M期的 MIBC患者推荐使用RC。

随着医学的发展，临床中对MIBC的治疗方案有所变化，有学者认为MIBC的标准治疗方式为新辅助化疗联合RC，也有学者提出多学科联合诊疗是最优选择。近年来逐渐出现了各种保留膀胱的综合治疗方法。其中比较受临床认可的是TURBT联合放疗和化疗的三联疗法（trimodality therapy，TMT）及基于膀胱部分切除（partial cystectomy，PC）的综合治疗。

单发膀胱肿瘤的MIBC患者才能将TURBT作为治疗选择，不能将单独行TURBT作为MIBC治愈性的治疗选择。对于分化较好或不能耐受RC的MIBC患者，可行TMT。TURBT较RC的安全性高，其操作简单，手术时间更短且术中出血量更少，对患者的创伤也较小，主要是对膀胱的损伤小，对术后排尿功能的影响较小，术后进行放化疗可通过抑制DNA的转录有效杀伤微转移灶，降低局部复发率。

宋家璈等研究表明，接受TMT方案治疗的MIBC患者的5年和10年总生存率分别为67%和39%，5年和10年疾病特异性生存率分别为66%和59%。即使术后复发，仍可进行挽救性RC，且治疗效果尚可。谢盛堂的研究表明，TMT治疗MIBC的总有效率明显高于RC，TMT的临床疗效更好，其临床不良反应并不严重，而且停止放化疗后可消失，TMT可大幅提高MIBC患者的生活质量，建议广泛应用于膀胱癌患者的治疗中。刘猛对接受不同术式的MIBC患者的生存情况进行比较，结果发现，与接受TURBT治疗的患者相比，接受RC治疗患者的1、3、5年无肿瘤生存率明显较高，但1、3、5年总生存率无明显差异。虽然RC术后患者的无肿瘤生存率高，但其对术者的要求相对较高，且要求在疾病确诊3个月内实施手术。有学者指出，实施TURBT时需切除肿瘤基底的固有肌层和所有肉眼可见的肿瘤，达到临床无瘤状态，术后根据病理结果，患者还可以选择所有治疗MIBC的方法，包括TMT保留膀胱治疗。

2 MIBC行TURBT后的辅助化疗

MIBC保留膀胱的综合治疗中，化疗通常用于放疗患者的化疗增敏（同步放化疗）、辅助化疗和新辅助化疗，MIBC最敏感的化疗药物是顺铂。2020版EUA膀胱癌指南中提到，对于MIBC患者，尚不清楚术后立即辅助化疗还是复发时再行辅助化疗哪种方式更好，但对于术后病理提示T期或淋巴结阳性的患者，如果尚未进行新辅助化疗，应进行基于顺铂的联合辅助化疗。在出现肿瘤远处转移的情况下，首选化疗。在临床应用中辅助化疗的方案和化疗方式也不尽相同。

2.1 化疗方案

2.1.1 甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂（MVAC）方案20世纪70～80年代，临床中将顺铂作为尿路上皮性膀胱癌且转移时联合化疗方案的药物基础，膀胱癌的主要化疗方案是MVAC方案。后来的临床研究证明，在MIBC患者中，MVAC方案可使肿瘤出现完全病理反应（病理分期降至pTNM期），并提高患者的总生存率。

研究表明，MVAC方案能够明显改善MIBC患者预后。然而，大多数使用该方案的患者在化疗期间出现了3～4级骨髓抑制，1/3的患者出现恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应，3%～4%的患者死于感染性休克，这限制了其广泛应用。为避免MVAC的严重不良反应，有学者对此方案进行了改良。Viens等研究发现，在每个化疗周期中加用的粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）既能保证化疗药物剂量，又能降低化疗不良反应。在此基础上，Sternberg等将传统MVAC方案改良为DD-MVAC方案（在第3～7天预防性应用G-CSF，每2周为1个周期），随访7.3年，发现接受DD-MVAC方案的患者较接受MVAC方案的患者整体反应率、病理学完全缓解率、中位无进展生存期均明显提高或延长，3～4级白细胞减少及粒细胞减少性发热的发生率均明显降低。

2.1.2 吉西他滨+顺铂（GC）方案GC方案也可以作为膀胱癌的一线化疗方案，通过全身静脉辅助化疗能够有效控制肿瘤复发和转移，提高患者的生存率，其治疗效果和安全性尚可。

梅烁等研究显示，与单纯采取手术治疗的MIBC患者相比，术后联合GC方案化疗的MIBC患者的近期和远期疗效较好，术后1年复发率较低。翟建坡等对比了改良GC方案和传统GC方案治疗尿路上皮癌的疗效和不良反应，改良GC方案化疗时28天为1个化疗周期，较传统GC三周方案间隔延迟1周，较传统GC四周方案第15天少用1次吉西他滨，结果发现，改良GC方案组患者3～4级骨髓抑制的发生率明显较低。这是因为吉西他滨导致的骨髓抑制一般需要7～10天恢复，延长了吉西他滨给药间隔时间，使患者自身的骨髓造血细胞有充分的时间进行恢复。

Zargar等的一项多中心回顾性研究比较了GC方案和MVAC方案新辅助化疗治疗MIBC患者的临床疗效，结果表明，经两种方案治疗的患者病理学部分缓解率无明显差异，由此可以推测在辅助化疗上两种方案的结果也应该是没有显著差异的。

Shirotake等进行了类似的研究，结果表明，经两种化疗方案（MVAC方案和GC方案）治疗的患者在肿瘤特异性生存时间方面无显著差异，MVAC方案能够更好地降低上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）患者的术后1年复发率，但在不良反应方面似乎略高，而GC方案给药更加方便，医护人员及患者更容易接受。从疾病控制的角度看，MVAC方案更加经济有效，而在疾病治疗方面，GC方案的成本-有效率比更好。采用TURBT和全身顺铂为基础的化疗能够保证患者保留完整膀胱且长期生存。

2.1.3 其他化疗方案 顺铂具有肾毒性，部分肾功能不全的MIBC患者不能耐受顺铂化疗。有研究指出膀胱切除术后，与单纯放疗相比，采用5-氟尿嘧啶和丝裂霉素联合放疗的MIBC患者的2年局部无疾病生存率较高，5年总生存期较长，后者可以作为肾积水和肾功能不全患者的化疗方案。对于转移性MIBC不适用顺铂化疗的患者，可根据程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）状态选择用药，若PD-L1为阳性，可选择辅助免疫治疗，使用PDL1抑制剂派姆单抗或阿特珠单抗，若PD-L1为阴性，可选择卡铂联合化疗。在膀胱浸润性尿路上皮癌中，肿瘤相关免疫细胞的PD-L1染色具有预测免疫治疗疗效的作用。与PD-L1低表达或无表达的患者相比，PD-L1高表达患者的免疫治疗效果更好。

2.2 辅助化疗方法

对于选择TURBT的MIBC患者，不仅要保留膀胱及其生理功能，还应辅助化疗。常用方法包括动脉介入化疗、静脉化疗、膀胱灌注化疗及动脉灌注化疗。目前常用的是动脉介入化疗和膀胱灌注化疗，主要是通过化疗药物抑制肿瘤细胞的增殖，在一定程度上减少肿瘤复发。

2.2.1 动脉介入化疗 经动脉给药的区域化疗（intra-arterial chemotherapy，IAC）可用于MIBC的局部区域治疗。其常用的技术包括经股动脉穿刺皮下埋置植入式导管药盒系统（port catheter system，PCS）、超选择性膀胱动脉介入化疗、经髂内动脉介入化疗，以最后一种应用最广。经髂内动脉介入化疗的优势是药物集中在肿瘤供血动脉，疗效相当于全身静脉化疗的2～4倍，全身不良反应较少，通过膀胱癌的主要供血动脉骼内动脉，化疗药物对膀胱黏膜下肌层、膀胱周围组织、盆腔周围淋巴结和血管内可能残留的肿瘤细胞的杀伤作用较强，可降低肿瘤复发率和转移风险。袁志浩等研究表明，动脉介入化疗后，膀胱肿瘤的供血动脉出现水肿、狭窄甚至闭塞，肿瘤血供减少，生长受限，TURBT术中可见肿瘤缩小变软，表面苍白，术中出血量也相对减少，提高了膀胱保留率。

2.2.2 膀胱灌注化疗MIBC患者接受TURBT术后应用吡柔比星进行膀胱灌注化疗，可提高患者生存率，降低复发率，且患者容易接受。膀胱热灌注是将化疗灌注液加热后，再将其恒温、循环并持续灌注进患者膀胱内，利用大容量灌注液的机械冲刷和热化疗的协同增敏作用，能够有效清除和杀灭残留的肿瘤细胞和微小病灶，同时减少对正常组织的损伤。膀胱热灌注化疗只作用于膀胱，其黏膜在治疗过程中极少将化疗药物吸收入血，通常不会对身体其他器官造成损伤。

2.2.3 动脉灌注化疗 李勇等对MIBC患者进行TURBT，术后采取两种不同的方式（动脉灌注与膀胱灌注）进行辅助化疗，结果显示，动脉灌注组和膀胱灌注组患者的生活质量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且两组患者初次化疗生活质量均低于术前，3年后均低于初次化疗，1个疗程后均高于初次化疗。动脉灌注组MIBC患者的生存率、初次复发时间、血液系统不良反应发生率、消化系统不良反应发生率均高于膀胱灌注组，而复发率、感染率均低于膀胱灌注组。

有研究表明，对T期MIBC患者进行TURBT治疗且术后采用动脉灌注化疗联合膀胱灌注化疗，其不良反应轻、患者耐受性良好，不仅避免了尿流改道，还可维持正常的膀胱功能，使患者保持较好的生活质量，且不会明显降低患者的生存率。

3 MIBC分型与化疗

2014年有学者对MIBC组织的分子特征进行研究，将MIBC分为4个分子亚型（ClusterⅠ～Ⅳ型）。ClusterⅣ型具有基底型肿瘤的分子特点，这个亚型的肿瘤无论是否接受新辅助化疗，预后均较差，对这类患者，以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因为靶点的靶向治疗具有一定的应用价值。

2017年有学者根据MIBC的信使RNA（messenger RNA，mRNA）数据，将其分为管腔-微乳头型、管腔-浸润型、单纯管腔型、基底-鳞状细胞癌型和神经元型。其中管腔-浸润型对含铂类药物的新辅助化疗敏感性较差，此类患者可以考虑尽早接受手术治疗及免疫治疗，不进行新辅助化疗，避免延误治疗。神经元型患者应采用依托泊苷+铂类方案治疗。

MIBC的病理类型主要包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中90%以上是尿路上皮细胞癌。目前对于化疗的研究主要是针对尿路上皮细胞癌，膀胱鳞状细胞癌患者不能从新辅助化疗中获益，但膀胱小细胞癌是一个例外，它的主要治疗手段是化疗，化疗后再进行评估是否需要手术切除膀胱。

4 小结

综上所述，对于MIBC患者需进行综合评估，选择适应证后可进行TURBT治疗，术后进行辅助化疗可切实改善患者的近期和远期疗效，提高患者的生活质量。希望随着医学的发展，能够找到更好的药物和更简单的治疗方式使患者获益。