TDM对重症患者个体化抗感染治疗的指导意义

薛晓燕，周曙俊

常州市第一人民医院 1 药学部;2 重症医学科，常州213003

重症监护室（ICU）内患者大多病情危重，体内药动学变化大，同时合并脏器功能不全与器官支持手段，且耐药菌感染多见，给临床抗感染治疗带来了挑战[1]。临床药师基于对药学专业知识的把握，结合抗菌药物药代动力学与药效动力学（PK/PD）特点，在重症患者的抗感染及临床会诊中协助医生制定合理的药物剂量与给药方式，是ICU 室临床药师日常工作的一个重要内容。

1 重症感染时抗菌药物PK/PD 变化

重症患者发生感染时，毛细血管通透性增加、第三间隙液体增加、表观分布容积（Vd）增加，亲水性抗菌药物的细胞穿透性较低，主要分布于血液与体液中，药物Vd 小，其Vd 增加显著。低蛋白血症患者常伴有毛细血管通透性增加、组织水肿，使得Vd显著增加，导致血药浓度降低[2]。另外，重症患者存在不同程度的肝肾功能损伤，常在接受持续肾脏替代治疗（CRRT）、体外膜肺氧合（ECMO）、血浆置换（TPE）等器官支持手段治疗，需要根据抗菌药物的PK/PD 特点、体外脏器支持对药物清除的影响[3]、病原体的耐药性，综合评估患者的肝肾功能水平与当前所处感染情况，由此来制定一个较为合适的抗菌药物剂量。当然，真正能实现患者个体化给药剂量的确定需要依靠治疗药物浓度监测（TDM）。

2 重症患者抗感染治疗目标性用药

与经验性抗感染相比，由最低抑菌浓度（MIC）指导给药剂量确定向前迈进了一步，但须依赖细菌药敏试验；若缺乏病原学依据，宜应对本科室、本医院、本地区的细菌耐药性情况了解清楚。随着MIC的增大，抗菌药物给药剂量相应增大，时间依赖性抗菌药物的给药方式宜由间断给药向延时输注改变[4]。对于ICU 内感染性休克、肝肾功能损伤、多重耐药（MDR）菌感染、CRRT/ECMO、烧伤等患者行TDM可提高疗效、降低毒性，精确指导患者的用药剂量；但也依赖细菌药敏结果，且对实验结果准确度要求较高。

3 抗菌药物TDM 结果指导剂量调整实例

3.1 达托霉素、替加环素、多黏菌素

患者1，男，33 岁，90 kg，诊断：心跳呼吸骤停，心肺复苏术后。入ICU 后予AV-ECOM 支持4 天，予达托霉素1 g ivgtt qd 抗感染。2 周后，患者持续发热，炎症指标升高，CT 提示两肺炎症，连续3 天痰培养：广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）（3+），导管培养：广泛耐药肺炎克雷伯杆菌（XDRKP），予以更换中心静脉导管。并予替加环素150 mg ivgtt q12h（首剂300 mg st）联合多黏菌素B 100 万单位 ivgtt q12h（首剂200 万单位st）抗感染。由于患者体重较大，感染较重，行TDM 指导用药方案调整。临床药师首先协助医生制定稳态抽血点，血样放冰箱冷藏，再装冰袋送至外院行TDM，从采样到得到TDM结果需2 天左右，期间患者的抗感染方案暂未改变。依据病情变化、病原学与TDM 结果等，行用药方案调整，患者感染得到有效控制，并拔除气管切开套管，呼吸平稳、言语正常，予以出院并康复治疗。

治疗中先后得TDM结果：①达托霉素，峰浓度（Cmax）102 μg·mL-1，6 h 浓度（C6h）65.1 μg·mL-1，12 h浓度（C12h）51.3 μg·mL-1，谷浓度（C6h）32.6 μg·mL-1，计算AUC0～24=780。②替加环素，Cmax为2.30 μg·mL-1，6 h 浓度C6h0.915 μg·mL-1，Cmin0.538 μg·mL-1，计算药时曲线下面积AUC0～24=18.72。③多黏菌素B，Cmax3.47 μg·mL-1，C6h1.01 μg·mL-1，Cmin0.828 μg·mL-1，计算AUC0～24=26.7。

临床药师解读TDM结果：①达托霉素PK/PD指数为AUC0～24/MIC（低抑菌浓度），重症患者中需达到AUC0～24/MIC≥666；Cmin＜3.2 mg·L-1与各种G+菌感染的住院患者的不良结果有关，Cmin＞24.3 mg·L-1与CPK 升高＞30 倍相关[5]。当MIC 为1 mg·L-1时，该患者达托霉素AUC/MIC=780，偏高；且谷浓度32.6 μg·mL-1，其产生毒副作用风险增高；另外，达托霉素要求Cmax/MIC 59～94[6]，该患者Cmax/MIC 102，偏高。因此，考虑该患者达托霉素浓度偏高，建议降低给药剂量为0.5 g ivgtt qd。②替加环素治疗复杂性腹腔感染目标值AUC0～24/MIC≥6.69；复杂性皮肤或软组织感染目标值AUC0～24/MIC≥17.9；肺部感染目标值AUC0～24/MIC≥12.8[7]。当替加环素MIC≤1 mg·L-1时，该患者AUC0～24/MIC 达标。考虑药物浓度暂达标，请医师根据临床表现和微生物检查结果进行判断，暂无需改变给药剂量。③多黏菌素B 的PK/PD 推荐为AUC0～24/MIC＞20[7]，当MIC 为1 mg·L-1时，该患者多黏菌素AUC0～24/MIC=26.7，药敏报告单显示，多黏菌素B 的MIC 为0.5 mg·L-1（敏感），因此该患者多黏菌素B 的药物浓度达标，无需改变给药剂量。

3.2 亚胺培南西司他丁

患者2，女，30 岁，65 kg，诊断：多处损伤、HAP。患者肺部XDRAB 感染，药敏结果示：亚胺培南、美罗培南的MIC＞8 μg·mL-1。医嘱予亚胺培南西司他丁钠0.5 g 泵入q6h×2[8]联合替加环素100 mg ivgtt q12h（首剂200 mg st）抗感染。考虑到碳青霉烯类耐药，亚胺培南MIC＞8 μg·mL-1，为保证抗感染效果，待该药稳态后，行TDM 指导下用药方案调整。

TDM 结果回报：谷浓度5.76 μg·mL-1，峰浓度15.90 μg·mL-1，当MIC=8 时，持效时间，即给药间隔为药物浓度超过MIC 的时间占给药间隔百分比（%T＞MIC）为80%，当MIC=16 时，%T＞MIC 为0%。

临床药师解读TDM结果：亚胺培南为亲水性抗菌药物，Vd 较小，主要通过肾脏清除。碳青霉烯类的PK/PD 指标为%T＞MIC 超过40%，重症患者可能会受益于更长的暴露时间（例如100%fT>MIC）和更高剂量的药物暴露（例如2～5×MIC），虽然治疗指数通常较宽，但高剂量暴露与神经毒性有关[5]。该患者亚胺培南药敏结果为MIC＞8 μg·mL-1，建议评估患者的抗感染治疗情况，暂时可维持当前给药剂量，必要时再适当加量并关注神经毒性是否发生。

3.3 利奈唑胺

患者3，男，39 岁，87 kg，诊断：失血性休克、颈部开放性伤口、创伤性纵膈血肿、血气胸。经验性予利奈唑胺600 mg ivgtt q12h，考虑到患者为青壮年且伤口渗出明显，为保证抗感染效果，利奈唑胺给药达稳态后，行TDM 指导下用药方案调整。临床药师制定稳态抽血点，血样放冰箱冷藏备用，待行TDM。

TDM 结果回报：Cmin＜0.5μg·mL-1，峰浓度6.36μg·mL-1，给药后C6h＜0.5 μg·mL-1，计算该患者的AUC约20。

临床药师解读TDM结果：利奈唑胺为中度亲脂抗菌药物，主要通过非肾清除，最大效率为%T>MIC≥85%、AUC0～24/MIC 80～120，当Cmin>7～10 mg·L-1、AUC0～24>300～350 时，可能会诱导血小板减少。利奈唑胺Cmin>2 mg·L-1与AUC0～24/MIC≥80 相关性良好，Cmin在2～7 mg·L-1是推荐的最佳药物暴露，同时可以减少血液毒性[6]。该患者利奈唑胺的血药浓度偏低，建议增加给药剂量为600 mg ivgtt q8h。

3.4 万古霉素

患者4，男，38 岁，诊断：多处损伤、失血性休克、创伤性膀胱破裂等。血培养提示MRSA，医嘱予万古霉素1g ivgtt q12h 抗感染，用药3 天后患者仍高热。临床药师会诊知患者体重85 kg，肌酐（Cr）78 μmol·L-1，每天尿量正常，计算肌酐清除率（CrCL）约136.7 mL·min-1，建议增加万古霉素剂量，并在剂量调整前先抽血测定谷浓度。医生采纳建议，加量为1 g ivgtt q8h，并复测稳态后的谷浓度。经调整后，患者体温逐渐下降至正常，炎症指标呈下降趋势，抗感染有效。万古霉素血药谷浓度示：调整前4.6 μg·mL-1，偏低；调整后17.4 μg·mL-1，在推荐的血药浓度范围。

临床药师分析：万古霉素为亲水性抗菌药物，Vd 较低，主要经肾脏清除，稳态血药谷浓度范围为10～20 mg·L-1，重症患者需15～20 mg·L-1，AUC0～24/MIC 目标≥400[9]，当病原体的MIC>1 mg·L-1时，达到此比值具有难度。临床使用时需注意急性肾损伤（AKI）、CRRT、慢性肾衰竭（CKD）、肾功能亢进（ARC）时的剂量调整。该患者为ARC 人群。

ICU 内有20%～30%的重症患者存在肾功能亢进。创伤、烧伤和大外科手术，甚至感染等诱因导致大量炎症因子释放，使得血管通透性增加，心输出量增加，肾血流肾灌注增多，肾小球滤过率（GFR）显著增加。还有部分正常肾功能患者但存在CRRT 的情况，如因保守治疗无法纠正的电解质水平异常，各种原因导致的肌酸激酶、肌红蛋白升高，清除炎症介质等因素，这类患者的药物清除需加上CRRT的体外清除，也属于ARC 的患者群体。

ARC 患者在接受标准剂量的抗生素时，82%的患者将达不到治疗浓度。ARC 的定义为肌酐清除率CrCL≥130 mL·min-1，与正常肾功能患者相比，其药-时曲线明显变窄，AUC 显著减小，使得%fT>MIC达标率降低，而对Cmax/MIC 影响不大[10]。因此，ARC对经过肾脏排泄的时间依赖性抗菌药物的影响较大，如β 内酰胺类、糖肽类等需要增加剂量；而浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类等则不需调整剂量。

4 小 结

ICU 内重症患者进行抗感染时，应考虑体内药动学处于动态变化中，临床需动态调整抗菌药物的剂量。在给药前需结合患者的具体情况，如年龄、体重、Vd 变化、白蛋白水平、肝肾功能，是否接受CRRT、ECMO 等，关注致病菌的耐药情况与MIC 值，并结合抗菌药物PK/PD 特性、剂量调整标准等，来确定合适的抗感染药物与剂量。最有效的剂量调整来源于血药浓度监测，在有条件的情况下尽可能行TDM，在正确解读TDM 报告单的基础上，真正实现个体化给药，使患者的抗感染获益。药师作为ICU治疗团队的一员，参与患者抗感染治疗方案的制定与调整，为患者的治疗和临床转归起到积极作用。