抗肿瘤创新药临床试验设计的一般路径

王妙新

江苏奥赛康药业有限公司 药物研究院临床研究中心，南京211112

在人类与疾病的抗争中，新药的连续开发为人类战胜/控制疾病、保护人体健康提供了强有力的手段。然而，一个新药的上市，均需进行临床试验，通过科学严密的试验设计，验证新药的有效性和安全性。在临床试验方案设计时，保护受试者的权益和安全[1]是一前提条件，不能因为受试者参加试验而影响对其疾病的治疗。新药临床试验必须获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准[2]、通过伦理审查，同时还需要遵守《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（国令第717 号）、符合“中国人类遗传资源采集审批行政许可事项服务指南”的要求。

放眼全球，抗肿瘤药物是当前热门的新药开发领域，从PD-1/PD-L1，到眼下的CLDN18.2，各靶点新药不断涌现。目前，国内开发的抗肿瘤新药，几乎在国外都能找到同靶点的药物正在开展临床试验，虽然化合物结构有所不同，导致有效性和安全性方面存在差异，但有国外同类药物的前期临床试验的信息可供参考，为开展新药研发提供了很大帮助。

通过对抗肿瘤创新药Ⅰ～Ⅲ期临床研究各个环节抉择点的分析，结合当前的指导原则、法规和以往的案例，现对临床试验设计路径的关注点进行粗浅的分析和探讨。

1 Ⅰ期临床试验

1.1 单药试验

新开发的药物自首次进入人体试验，即开始了Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要是为了对新药的人体药代动力学和耐受性进行初步研究，以此来确定剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD），并推荐下一步研究的给药方案[3]。与其他药物不同的是，抗肿瘤药物在此阶段获得剂量限制性毒性（Dose Limited Toxicity，DLT）和最大耐受剂量（Maximal Tolerated Dose，MTD）的同时，一般还会进行抗肿瘤活性的观察。通常DLT 观察时间为一个完整的治疗周期，当前绝大部分抗肿瘤药物的一个完整的治疗周期为21 天。抗肿瘤活性的观察时间一般是2 个周期（42 天）。具体须根据药物的特性决定，例如，PD-1 的中位起效时间是84 天，这时，抗肿瘤活性的观察时间就应该是84 天。这个阶段，非细胞毒性和非强免疫调节剂的药物，单次给药可以选择在健康人群中进行，连续给药考虑要进行抗肿瘤活性观察，在拟定的目标人群中进行。拟定的目标人群一般根据动物模型选择，参考国外同靶点药物选择目标人群，也是一种方法。具体可通过与国外同靶点药物化合物的结构、体外试验结果、非临床研究试验结果的分析，获得相关参考信息。对于全新靶点的药物，外部参考信息相对有限，只能通过开展充分的临床前的研究，获得支撑Ⅰ期临床试验设计所需要的相关数据。此阶段有采用滴定剂量递增的，也有采用经典3+3 进行剂量递增的，各有利弊。剂量滴定快速，但风险也大；3+3 相对较慢，但是稳健。在有一定数据支撑的情况下，低剂量组采用剂量滴定，正常情况下，可以减少剂量爬坡试验的时间。此阶段，宜关注受试人群的选择，虽然此阶段可不限瘤种进行剂量递增，但还是要结合药物抗肿瘤作用机制及模型，尽量安排可能受益的受试者参加试验。另外，出于疗效观察的考虑，也宜选择拟定的目标人群。有多个拟定适应症时，宜选择发病率高的目标人群率先开发。爬坡试验的起始剂量根据非临床研究试验结果，同时，参考国内外同靶点药物的临床试验结果进行确定。剂量递增试验一般设5 个左右剂量组，没有固定的规定，以尽量减少患者暴露于过低的无效剂量或高的毒性剂量为准。在爬坡试验过程中，宜结合前期试验的药代动力学参数及其与药效/毒性间的关系，适时调整剂量爬坡方案[3]。

由于3+3 样本量太少，不足已选择一个比较合适的治疗剂量，虽然有选择最高耐受剂量作为推荐剂量开展Ⅱ期临床研究。但一般申办方还是想通过选择2～3 个剂量组进行样本量扩增试验，一为丰富PK 数据，二也是为了进一步观察疗效和不良反应，用于选择一个比较合理的剂量进行Ⅱ期试验。一般每组20～30 例，也可采用Simon 二阶段设计中第一阶段的样本量作为扩组的样本量。此阶段有人称之为Ⅰb 期，也有人称之为Ⅱa 期，研究的内容基本一致。此时，适应症的选择至关重要，由于病患资源是有限的，若国内有竞争产品时，选择差异化的开发策略，还是与竞争对手争夺病源，各企业需根据自身的实际情况作出决定。初创型企业宜求稳，大企业一般会追求大市场，具体情况需根据产品的特点、产品在细分治疗领域的市场定位、临床开发团队的整体实力、专家资源等多方面因素，权衡决定。此阶段临床试验的主要疗效观察指标一般选择ORR。

1.2 与其他治疗方案联合试验[4]

在单药与其他上市药物联合开展剂量递增试验时，要考虑药物间的相互作用，要有模型支撑或有国内外同靶点药物前期临床数据作为参考。为了减少试错的机会，提高成功率，一般联合用药方案参考国内外相同的联合方案进行爬坡试验。

宜采用循序渐进的方式，优先与NCCN 指南推荐的标准治疗方案进行联合，再考虑与未上市药物进行联合。开展2 个未上市药物联合爬坡。由于未知因素相对较多，临床数据相对较少，与标准治疗方案联合爬坡相比，试验设计相对复杂，风险相对较大。从受试者的角度考虑，可能也更易接受与标准治疗方案的联合，入组可能也相对容易些。同“1.1”项，主要疗效观察指标一般选择ORR。

基于国内外同靶点药物前期临床试验结果提示，单药抗肿瘤活性不理想，与其他治疗方案联合协同作用显著的新药，宜尽早推进联合方案的开发。

2 Ⅱ期临床试验

2.1 单药试验

随着国内新药审评审批制度的改革，为了尽快解决患者用药的可及性，满足下列条件之一就可有条件批准生产上市[5]：①与现有治疗手段相比，对疾病的预后有明显改善作用；②用于对现有治疗手段不耐受或无疗效的患者，可取得明显疗效；③可以与现有治疗手段不能联用的其他关键药物或治疗方式有效地联用，并取得明显疗效；④疗效与现有治疗手段相当，但可通过避免现有疗法的严重不良反应，或明显降低有害的药物相互作用，显著改善患者的依从性；⑤可以用于应对新出现或预期会发生的公共卫生需求。比如，上海君实和苏州信达等企业研发的PD-1，就是在完成Ⅱ期临床试验后，获准有条件批准生产上市。所以，对于前期临床试验数据显示疗效显著的新药，一般都会在开展Ⅱ期临床试验前与CDE 沟通，申请在Ⅱ期临床试验结果达到预期目标后有条件批准生产上市。此时，需要提供一定数量病例的安全性数据。所以，确定首先上市的适应症尤其重要。这取决于产品的特性和公司的战略决策。比如，PD-1 用于治疗恶性黑色素瘤，当时国内的主要药物是达卡巴嗪，ORR 在5%左右，而PD-1 的ORR 在20%左右，容易取得突破。另外，恶性黑色素瘤的市场相对较小，大公司一般不会把主要精力放在上面，竞争相对较小，相对容易获得成功。

若国内外同靶点药物提示有多个适应症可能有效（根据其Ⅱ期临床结果，已有条件获批上市），宜同时开展。如此，可为多个适应症提前有条件获批上市提供满足审评要求的安全性数据[5]。在国内外同靶点药物明确适应症的情况下，选择多个适应症的成功率要比选择一个适应症的成功率要大得多。此阶段临床试验的样本量一定要符合统计学的要求。

试验设计可选择随机对照，也可选择单臂。一般情况，由于纳入的受试者均为无标准治疗方案、NCCN 指南推荐参加临床试验的晚期肿瘤患者，采用单臂试验设计，主要疗效指标一般选择ORR，以不接受治疗患者的ORR 为5%进行单臂试验的样本量估算。由于PFS、OS 在单臂试验中难以解释受试者的获益情况，若疗效指标采用BFS、OS 等以时间为终点的指标，须采用随机对照设计[6]。可采用安慰剂随机对照优效临床试验设计；也可采用NCCN指南推荐的治疗方案为对照，采用非劣或优效临床试验设计，究竟采用非劣还是优效临床试验设计，取决于申办者对新药治疗效果的信心。采用阳性对照试验设计，有助于试验药物的早期市场定位。当主要疗效终点指标选择ORR 时，一般不采用安慰剂随机对照设计，这主要有鉴于安慰剂组只接受了BSC，没有试验组患者享有的潜在的临床获益。当有同靶点药物上市时，与同靶点药物进行头对头比较，尽早获得两者有效性和安全性信息，有助于申办者制定/调整新药临床研究和市场开发的策略。

完成临床试验所需样本量，单臂<安慰剂对照<阳性药物对照。试验进度和费用支出也大致如此。在实际操作中以单臂试验居多，主要疗效指标一般选择ORR。若同靶点药物采用PFS 等指标，则宜与同靶点药物一致，间接验证药物的有效性（采用PFS时可同时获得ORR，区别在于两个疗效指标进行样本量估算时，大多数情况下完成试验所需的病例数是不一样的）。如果拟开发适应症和同靶点药物的获批适应症并不一样，选择同靶点药物进行对照，将无法对试验结果的有效性进行解读。对照试验尽量采用盲法试验设计。样本量符合统计学要求。

2.2 与其他治疗方案联合

宜采用随机对照方法，尽量采用盲法试验设计。同靶点药物未上市前，通过试验药+标准治疗方案优于标准治疗方案的试验设计，证明其协同作用。当该联合方案疗效远高于标准治疗的效果时，治疗取得显著性突破，可以尝试争取有条件批准上市[5]。

在同靶点药物已经先行上市的情况下，可以采用试验药+标准治疗方案优于标准治疗方案，证明其协同作用。也可采用试验药+标准治疗方案非劣于同靶点上市药物+标准治疗方案的试验设计。这种头对头的试验设计，更容易被研究者和患者所接受。因为该非劣效临床试验设计既回答了联合优于标准治疗（上市的同靶点药物已经证明），在此基础上，又回答了试验药与已上市的同靶点药物与标准治疗方案联用疗效相当，若得到优于同靶点上市药物+标准治疗的结果，更能增加新药上市的优势。当然，头对头试验设计的临床研究成本较高；但受试者纳入试验会容易很多，而且将来的销售成本也会降低。对于2 个未上市药物的联用及其与标准治疗方案的联用，原理则相同。

3 Ⅲ期临床试验

3.1 单药试验

Ⅲ期临床试验为确证性研究，通过大样本、随机、对照研究设计，确证药物在特定的目标人群中的疗效和安全性，评价肿瘤受试者的临床获益情况。此阶段临床试验主要疗效观察的金指标是OS，也可选择PFS 作为替代终点指标。一般参照国外同靶点药物临床试验中选择的主要疗效观察指标，当采用替代终点指标时，应事先与CDE 进行沟通并达成共识。此阶段的临床研究一般均采用随机平行对照试验，由于纳入的受试者均为无标准治疗方案的晚期肿瘤患者，可采用安慰剂平行对照、优效临床试验设计，验证其安全性和有效性。保护受试者的权益和安全是第一位的，不能让有标准治疗方案的患者纳入临床试验。此阶段样本量应符合统计学要求。临床试验中期分析发现取得明显疗效，也可提前申请上市[5]。

虽然，越来越多的临床试验将PFS 作为OS 的替代终点指标，但作为反映患者真实受益的OS，依旧是评价抗肿瘤治疗效果的金标准。如FLAURA 研究（NCT02296125）是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥西替尼单药或标准EGFRTKIs 一线治疗EGFR 敏感突变阳性晚期NSCLC 患者的有效性和安全性[7]。FLAURA 研究达到主要终点，PFS 显著延长了8.7 个月（18.9 个月vs 10.2 个月，HR=0.46）。美国FDA 基于此结果，批准其一线治疗适应症，但仍需OS 来证明受试者的最终受益结果。令人鼓舞的是，奥西替尼一线治疗与吉非替尼或厄洛替尼相比，OS 的改善具有统计学显著性和临床意义[8]。在《2020 年中国CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》中也将其作为EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者一线治疗的Ⅰ级推荐方案（IA 类证据）。此为同靶点药物采用PFS 作为替代终点提供了有力支持。

3.2 与其他治疗方案联合

由于一线患者的生存期相对较长，一般选择PFS，OS 当然是金指标。试验设计一般同Ⅱ期，试验药+标准治疗方案与标准治疗方案随机平行对照、优效临床试验设计。在同靶点药物已经先行上市的情况下，宜采用试验药+标准治疗方案与同靶点上市药物+标准治疗方案随机平行对照、非劣效临床试验设计。两者差异同“2.2”项，只是随着样本量的增加更为明显。若Ⅱ期临床试验采用试验药+标准治疗方案与标准治疗方案随机平行对照，Ⅲ期临床试验采用试验药+标准治疗方案与同靶点上市药物+标准治疗方案随机平行对照，进行头对头比较，从优对比更加完美。

4 其他临床试验设计

随着抗肿瘤药物研发的快速发展，一些新颖的试验设计得以合理应用，包括适应性无缝剂量选择的设计、两阶段适应性设计、富集设计和主方案设计等[6]。各有其特点，虽然这些试验设计有其独特优势，但在设计、实施和分析时相对复杂。经过适用性、合理性、完整性和可行性等综合考虑，如果评估后没有体现出太多的优势，建议谨慎考虑采用。经典的优点是方法成熟、相对简单。在临床试验实际运营时，基本上不再有严格意义上的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ界限，根据各品种的特点和试验的结果，经常会增补一些前期试验的数据。另外，如前所述，现在的Ⅰb 期临床试验和Ⅱa 只是叫法不同而已，几无实质区别。

5 讨论

抗肿瘤创新药临床试验路径设计要目标明确、单一。要结合企业的具体情况和产品的特点进行系统、全面策划。开发路径一经确定，就要贯穿于整个临床研究项目开发的全过程，慎重变更。

临床试验方案设计尽量简单，便于执行。一个试验宜解决说明一个问题。试验目的一定要明确，试验方案为这一个目的而展开。制订方案时一定要慎之又慎。尤其是Ⅱ～Ⅲ临床试验方案，一经制订，尽可能不做大的变动，否则，会严重影响临床研究的整个进程。

注册临床试验与科研不同，有其特殊性。需要符合注册法规、伦理和GCP 的要求，要把保障受试者权益放在第一位。通过一个试验想要得到多个结果或什么都想达到，最后得到的结果可能都不完美。方案复杂、操作性差、受试者依从性差，还可能不被伦理委员会接受。

Ⅰ/Ⅱ联合设计与Ⅰ期和Ⅱ期分开设计相比，少过一次伦理、合同和遗传办公室审批，时间和费用均可节省。而方案设计就显得复杂，若不更新方案版本，对后续参加试验的单位来讲，仅阅读原来的方案，由于很多信息未知，研究者在试验操作时就会感到心中没底。从实际操作层面而言，当Ⅰ期临床试验开展到一定阶段，获得了一定数量的临床试验数据，适时启动Ⅱ期临床试验，打好时间差，两种方法在时间和费用方面相差无几，但方案相对简单明了。对有些研究单位而言，在没有获得Ⅰ期临床试验信息的情况下不愿参加Ⅱ期临床试验也是可以理解的。试验过程中要与CDE 进行及时、充分沟通交流，以便提高新药研发效率。

设计方法多种多样，要根据产品的特点、市场定位、企业具体情况、投资方的意愿、同靶点药物国内是否上市等多方面因素，来设计抗肿瘤创新药临床试验路径。