重症肌无力危象并发应激性心肌病1例并文献复习

毛宏亮 俞慧丽

1.甘肃省定西市人民医院神经重症医学科，甘肃定西 743000；2.浙江大学医学院附属第一医院重症医学科，浙江杭州 310003

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种神经肌肉接头传递障碍性疾病，以骨骼肌无力、晨轻暮重、症状有波动为主要临床特点，是主要由乙酰胆碱受体 抗 体等自身抗体介导、细胞免疫辅助、补体参与的自身免疫性疾病，其患病率为（77～150）/100万，年发病率为（4～11）/100万，女性患病率高于男性。重症肌无力危象（myasthenia crisis，MC）是MG患者在病程中突然出现的病情加重、严重威胁患者生命的最主要并发症，主要表现为呼吸肌严重受累，出现呼吸衰竭，严重时需无创或气管插管有创呼吸机辅助通气，是MG患者病死的主要因素。出现重症肌无力危象前状态的患者中，有超过2/3的患者会最终发展为MC，需要进行机械辅助通气治疗。因此，早期识别、采取有效的治疗措施是阻止重症肌无力危象前状态患者进展为重症MC的关键。重症肌无力危象前状态最常见的表现为呼吸困难、血二氧化碳分压升高、球部肌肉无力、咯痰费力、口腔分泌物增加等，而感染作为最重要的诱发因素常常被临床忽略。应激性心肌病（stress cardiomyopathy，SC）又称为心尖球形综合征、心碎综合征、章鱼壶心肌病以及Takotsubo综合征，是一种以左心室的短暂性局部收缩功能障碍为特征的综合征，其特征为无严重冠状动脉疾病情况下出现暂时性局部左心室功能障碍，严重者可合并心源性休克，易误诊为急性冠状动脉综合征，给予不恰当治疗，可严重危及患者预后，给患者及家属带来不必要的精神及经济负担。而MC诱发SC，同时因感染导致感染性休克的患者临床少见，因病情涉及多系统，病情复杂，往往导致患者病死。本文成功治疗1例由感染诱发MC并进一步诱发SC，同时合并有感染性休克的患者，治疗过程较困难，最终患者抢救成功。现将本例患者治疗过程报道如下，望对临床诊治提供参考。

1 病例资料

患者女性，51岁，因“间断四肢无力2年，再发伴吞咽障碍1月”于2020年5月22日入院。患者2年前因四肢无力住院发现胸腺瘤，并行胸腺瘤切除术，术后口服泼尼松龙治疗，并逐渐减量后于2018年9月正规停药，术后长期口服溴比斯的明控制症状，但效果差，两年来症状多次发作，每次发作后经丙种球蛋白、激素等药物治疗后可好转。本次因肺部感染、肌无力症状再发，当地医院继续给予丙种球蛋白、激素等药物治疗，但效果差，出现呼吸衰竭。为进一步治疗就诊于浙江大学医学院附属第一医院神经内科。患者既往无高血压、糖尿病、心脏病等病史。入院查体：神志清，精神可，发音稍欠清；心律齐，未及异常心音；双上肺听诊清音，双下肺可闻及明显湿啰音；上睑下垂，晨轻暮重，眼球各向运动无受限，两侧额纹、鼻唇沟对称，鼓腮不能，伸舌居中；双上肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅲ级，双下肢肌力Ⅳ级，肌张力适中，双侧肢体腱反射对称存在，头面部及四肢深浅感觉正常，指鼻准稳，双侧Babinski征阴性；双下肢无水肿。辅助检查：血常规：白细胞计数（white blood cell，WBC）：12.6×109/L，中性粒细胞百分比（neutrophilicgranulocyte，N%）：81.9%，淋巴细胞百分比（lymphocyte，L%）：14.3%；血气分析：血乳酸（lactic acid，Lac）：1.6 mmol/L，动脉二氧化碳分压（pratial pressure of carbon dioxide，PCO2）：40.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），动脉血氧分压（pratial pressureof oxygen，PO2）：121.0 mmHg；血生化提示 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）：46.4 mg/L；心肌酶示肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CKMB）：21 U/L；乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）：20 U/L。特殊检查：肺部CT示两肺广泛感染，两下肺广泛黏液痰栓考虑。心脏超声示：心腔大小正常，每搏量（stroke volume，SV）正常，左心 室 射 血 分 数（left ventricular ejection fraction，LVEF）：75%。入院诊断：1.重症肌无力，重度全身型（osserman Ⅲ型，MGFA Ⅲb型）肌无力危象；2.肺部感染；3.胸腺瘤（术后）。治疗经过：入院后予丙种球蛋白20 g/d，连续冲击治疗5 d，甲泼尼松20 mg/d，持续对症治疗，并予溴吡斯的明、优甲乐、特治星、沐舒坦等药物对症治疗。患者症状持续未改善，波动性肌无力，

5月29日患者晨起出现肌力较前明显下降，呼吸费力，痰无法咳出，血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SPO2）一度下降至 30%，予急诊气管插管，发现患者血压下降，给予去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）升压并转 ICU进一步治疗。入科查体：T：37.9℃，HR：128次 /min，BP：95/79 mmHg[NE：0.8 μg/（kg·min）]，R：12 次 /min。神志清，精神软；气管插管、机械通气，双肺大量痰鸣音；心律齐，心脏未及病理性杂音；腹部查体阴性；四肢肌力0级，肌张力减弱，病理征未引出。心电图（electrocardiogram，ECG）示窦性心动过速。转入后治疗经过：给予常规监护、完善化验、血培养、痰培养等检查，并予机械通气、特治星抗感染及原发病治疗。转入后患者血压持续下降，NE最大剂量到1.5 μg/（kg·min），遂加用多巴酚丁胺6.5 μg/（kg·min）强心升压，以维持平均动脉压（mean artery pressure，MAP）＞65 mmHg。 急 诊 行床旁心脏超声：左室壁基底段运动稍减弱，中间段及心尖段运动明显减弱甚至无运动，左室流出道无梗阻，LVEF：37%（辛普森法、下同）。考虑患者SC，遂予左西孟旦强心，并尝试减少NE及多巴酚丁胺剂量，但均失败。行脉搏指示连续心输出量（pulse indicator continous cadiac output，PICCO）检测：心脏指数（CI）：2.92 L/（min·m2）、外周血管 阻 力 指 数（SVRI）：1970 dyn·s·cm-5·m2、全心舒张末期容积指数（GEDVI）：843 ml/m2、胸腔内血容量指数（ITBVI）：1054 ml/m2，提示心源性休克。5月30日复查心脏超声提示心功能进一步变差，LVEF：30%，并出现V5、V6导联ST段明显向上抬高，avR导联ST段压低、V1导联ST段未见明显变化；化验肌钙蛋白Ⅰ（TnⅠ）：9.964 ng/ml，CK-MB：40 U/L；冠状动脉造影未见明显狭窄；NE：0.72 μg/（kg·min）剂量维持，并逐渐下调多巴酚丁胺至4 μg/（kg·min）；血培养电话报告为格兰阴性杆菌（G-），同时患者发烧，抗生素升级为美罗培南并拔掉PICCO导管；当天18∶00患者出现一过性无脉室速。5月31日（5∶00）再次出现无脉室速，给予胸外心脏按压后恢复，后持续胺碘酮泵入。患者心功能极差，需心脏辅助支持治疗，但因存在慢性血管病变，双下肢动脉闭塞，体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）及主动脉球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）置管均失败，NE及多巴酚丁胺原剂量维持血压。6月1 日心脏超声示 LVEF：35%；NE：0.5 μg/（kg·min）维持，逐渐减量多巴酚丁胺。6月1日血培养、痰培养均提示耐碳氢酶希类铜绿假单胞菌（carbapenemresistant pseudomonas aeruginosa，CRPA），且 患 者有持续发烧，体温最高39.1℃，考虑患者休克原因有感染性成分参与，致使升压药无法减量，遂将抗生素升级为美罗培南+多黏菌素B+磷霉素。6月3日心脏超声：心尖运动增强，心功能好转，LVEF：45%；NE：0.5 μg/（kg·min）剂量维持，多巴酚丁胺已停用。6月5日心脏超声：LVEF：55%，每搏量（SV）：58 ml；NE：0.5 μg/（kg·min）剂 量 维持；患者持续发烧，实验室更正血培养、痰培养病原菌为耐碳氢酶希类肺炎克雷伯菌（carbapenemresistant klebsiella pneumoniae，CRKP）； 患 者 在心功能明显好转后仍持续休克，升压药无法减量，结合目前病原学检测，考虑“脓毒血症、感染性休克（septic shock）”诊断成立，且目前抗感染药物无效，遂将抗生素升级为头孢他啶阿维巴坦钠，每次2.5 g，每天3次抗感染治疗。6月8日心脏超声：LVEF：55%，SV：60 ml；NE：0.1 μg/（kg·min）剂量维持，感染指标明显下降。6月10日患者肌无力症状略有改善，但咳嗽弱，双肺大量黄脓痰，予气管切开术，并逐渐呼吸功能锻炼。6月15日患者体温恢复正常，痰液明显减少，四肢肌力5级（-），较前明显恢复，给予脱机锻炼并开始下床活动。6月22日患者感染指标正常，体温正常，双肺痰液明显减少，咳嗽有力，自主呼吸时膈肌收缩幅度2.2 cm，血管活性药物均已停，给予气切管堵管，患者耐受性好。6月24日患者气切管堵管后呼吸稳定，咳嗽咳痰好，给予拔出气切套管，封闭气切口。6月26日患者病情稳定，肌力正常，转回普通病房继续治疗。7月6日患者病情好转出院。

2 讨论

MG是一种进行性自身免疫性神经肌肉接头疾病，会影响神经肌肉接头[1]，导致相当高的发病率和相对较低的病死率。MC的特征是需要机械通气的呼吸衰竭[2]，主要的治疗方式是通过大剂量类固醇、静脉注射免疫球蛋白和血浆交换进行免疫调节，以清除导致神经肌肉接头功能障碍的乙酰胆碱受体自身免疫抗体。SC又称Takotsubo综合征、心尖球形综合征、心碎综合征、章鱼壶心肌病，是一种短暂的心脏综合征，包括左心室心尖部运动缺失和类似急性冠脉综合征的基底部收缩增强，多数患者经历精神或机体应激事件。本病与急性心肌梗死极其相似，但无阻塞性冠状动脉疾病或急性斑块破裂的血管造影证据[3]。本病患者多以绝经后女性为主，是在躯体或心理应激状态下诱发的左心室功能不全，严重者可导致急性肺水肿、致死性心律失常或猝死。迄今为止，SC的病因和发病机制尚不清楚，存在儿茶酚胺学说、微血管病变学说、冠状动脉痉挛学说和心肌炎症学说等。大部分学者认为，突发的情绪应激导致高水平的儿茶酚胺可能是该病极为重要的机制[4]。SC因其临床表现、ECG、生物标志物缺乏特异性，诊断往往具有挑战性，与急性心肌梗死非常相似。目前的诊断标准多参照Mayo标准[5]，主要包括以下项目：①短暂性的左心室中部运动减弱、消失或运动异常超出单一冠状动脉供血范围，伴或不伴心尖部受累，多存在应激触发因素；②冠状动脉造影无明显狭窄性病变，也无急性斑块破裂的征象；③新出现的ECG异常，如ST段抬高和/或T波倒置，或血清肌钙蛋白轻度升高；④排除嗜铬细胞瘤、心肌炎，近期无头部外伤、颅内出血、阻塞性冠状动脉疾病、肥厚型心肌病等。

有关MG合并SC的病例国内报告较少，有学者通过对既往病例报道的系统分析，发现国外以西太平洋、美国和欧洲地区占多数MG相关SC病例，非洲或东地中海区域无报告病例，并指出MG相关SC目前临床仍少见，但可能危及生命[6]。感染性休克作为高致死率的全身性疾病，可危及患者生命[7]。目前MC合并SC，同时合并有耐碳氢酶希类病原菌致感染性休克者国内尚无报道，国外也鲜有报道。

本例患者诊断MG明确，本次因感染诱发后症状再发，院外治疗1月无效，入院后经积极原发病及抗感染治疗，但最终因感染未及时控制，肌无力加重，诱发SC。患者在神经内科MC加重后予气管插管，随后发现血压低，经验性认为是气管插管麻醉后交感神经兴奋性降低所致，予NE升压并转入ICU，入科后血压仍下降，选择增加升压药物剂量，而未及时行超声评估血流动力学状态，若有第一手超声资料，可能强心药物选择上会做出相应调整。SC可继发于MG，尤其在MC事件中，因此对于MG患者，若出现血压下降，应想到SC可能，床旁超声可迅速明确有无SC所致心源性休克及有无左室流出道梗阻情况[8]。SC并发心源性休克患者血管活性药物的选择，依据血流动力学状态及有无左室流出道梗阻有较大差异，对于严重血流动力学障碍患者，低剂量的儿茶酚胺类正性肌力药物仅在无左室流出道梗阻时作为连接左心辅助装置的机械支持的桥梁或恢复的桥梁[9]，因其可加重左室流出道梗阻而不作为常规升压药物。应用NE容易诱发心律失常，且患者病死率明显升高[10]，该患者整个治疗过程中多次出现无脉室速发作，除心肌本身病变的因素外不能排除有NE的参与，对于此类患者应尽早行左室辅助装置治疗[11]，如ECMO、IABP等，若外周放置失败，在各方面情况允许时，可行开胸ECMO置入术。该患者机械辅助装置失败，但最终救治成功，可能得益于该患者不伴有左室流出道梗阻以及及时的左西孟旦强心。患者6月5日测 LVEF：55%、SV：58 ml，但休克仍未纠正，结合血培养结果，证实心源性休克合并感染性休克的存在，升压药无法减量，回顾病史，患者肺部感染诱发MG再发，本次发作以来感染持续未控制，入科后持续血培养阳性，且患者在大剂量NE作用的同时PICCO检测提示血管张力仍未超过正常范围，据此考虑入科时患者即存在明确的心源性休克合并感染性休克。患者转入后第2天血培养电话回报G-菌，并在随后的正规报道中报道为铜绿假单胞菌，导致抗生素调整方面受到很大干扰，直到6月5日更正病原菌后才做出抗生素大调整，患者病情得以迅速好转。由此提示，及时的、正确的病原学检查对整个抗感染及后续并发症会产生重要影响，在临床工作中起着重要的指导作用，尤其多重耐药菌等感染者，当感染持续控制不佳时，要及时与微生物室沟通。感染作为重要的MC前状态[2]，若控制不佳，会明显增加MC的发生率。患者在感染明显控制后肌无力症状迅速好转，提示感染是MG发病的重要诱因，若能积极预防，可能会减少该病发作频率，发病后积极抗感染治疗可减少住院期间并发症并减少住院消耗，减少不必要损伤，明显改善患者预后。对于MC，目前研究表明丙种球蛋白联合短程、大剂量糖皮质激素冲击疗可显著降低患者的炎性因子和IgG、补体C3水平，有效改善病情[12]，同时，对于血流动力学稳定患者，血液净化亦有明显疗效[13]，对于反复发作的MC，靶向免疫治疗[14]可能是目前最有效的方法。本例患者起始治疗失败原因考虑为感染的加重，提示对此类患者必须重视抗感染治疗，同时也提示MC的治疗是预防SC的关键环节[15]。

综上所述，感染是MG患者发病常见诱因，也是MC的重要诱因，MC发作后SC发生率明显升高，发病后积极地抗感染对患者预后至关重要，对于抗感染无效甚至合并感染性休克患者，需注意多重耐药菌感染可能。