放置胆管支架与儿童ERCP术后胰腺炎的关系

朱荣慧，许业涛，许金芳，王 睿，武胜勇，陈晨鑫，吴 骋

近几十年来，内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)已成为儿童胰胆疾病患者重要的一种内镜诊断和治疗方式，如Barakat等发现2005-2014年超过11 000名美国住院儿童患者接受了ERCP。内镜下放置胆管支架是ERCP的一种手术操作方式，为恶性或非恶性原因造成的梗阻性黄疸、不可逆性胆管结石，以及术后或外伤性胆漏患者提供了实现胆道引流的最小侵入性方法。ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)是ERCP最常见的不良事件，儿童PEP的患病率为5%～12%，可导致医疗保健成本显著增加，甚至造成死亡。因此，为了预防PEP，提前识别风险因素并在需要时采取预防措施很重要。成人中，已有多项研究提示放置胆管支架为手术相关危险因素之一，如Wilcox等发现放置胆管支架是胰腺炎的独立危险因素，Shin等发现放置金属胆道支架与PEP发生率的增高有关，Koseoglu等发现放置塑料胆道支架是发生PEP的危险因素。然而，目前还没有文献报告过儿童放置胆管支架与PEP的关系。因此，本文拟定量评估放置胆管支架与儿童ERCP术后发生PEP的关系，以期为临床上预防PEP提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究设计和数据来源 本研究为回顾性队列研究。数据来源于美国国家住院患者样本(National Inpatient Sample，NIS)数据库。该数据库是美国大型公共全付费住院患者护理数据库之一，每年包含超过700万次的住院数据，约占所有住院患者的20%，因其样本量较大，非常适合国家和区域层面的估计，并能够对罕见疾病、罕见治疗和特殊人群进行分析。

1.2 研究人群 研究人群选取了NIS数据库中，2008年至2017年期间，所有年龄≤18岁，并接受ERCP的儿童住院患者。其中，ERCP通过使用ICD-9-CM/ICD-10-CM(International Classification of Diseases，Ninth/Tenth Revision，Clinical Modification)诊断和手术操作编码确定。

1.3 主要结局 研究的主要结局是ERCP术后是否发生PEP。为了区分PEP与原发性胰腺炎，本研究将PEP发生定义为非主要或次要诊断为急性胰腺炎并接受ERCP的患者；而主要或次要诊断(DX 1/DX 2)为胰腺炎的患者被认为与ERCP无关。该定义参考了Yadav、Inamdar、Mutneja等发表的论文。

1.4 研究变量 主要研究变量为是否放置胆管支架。考虑的混杂因素包括人口学和基线变量(年龄、性别、种族、家庭收入中位水平、主要医疗结算方式)、医院相关变量(入院日期、医院床位大小、医院位置/带教状态、医院所在区域)、共病变量——Charlson共病指数(Charlson comorbidity index，CCI)等。另外，鉴于NIS数据库是通过复杂抽样获得，为了得到国家层面的估计，研究同时纳入了NIS权重变量，包括权重、医院分层和医院识别号等。

1.5 统计学处理 人口学和基线描述时，分类变量使用例数和频率来表示，CCI使用中位数和四分位数来描述。分类变量使用Rao-Scott检验进行组间比较，CCI使用Wilcoxon秩和检验进行组间比较。为了研究放置胆管支架和PEP的关系，使用复杂抽样资料的Logistic回归构建了四个模型(模型1-模型4)，分别计算各模型的优势比(odds ratio，OR)和相应的95%置信区间(confidence interval，CI)，以便验证结果的稳健性。其中，模型1为单因素Logistic回归，应变量为PEP，自变量为是否放置胆管支架；模型2在模型1的基础上校正年龄分组；模型3在模型1的基础上校正年龄、性别、种族、家庭收入中位水平、主要医疗结算方式、入院日期、医院床位大小、医院位置/带教状态、医院所在区域和CCI等变量。模型4与模型3的变量相同，但模型3中的缺失变量先进行了多重填补。研究采用的多重填补方法为完全条件规范(fully conditional specification，FCS)填补(采用PROC MI步骤，填补次数=5)，将每次填补结果分别进行Logistic回归，再使用PROC MIANALYZE计算整体的和95%。为了进一步探索放置胆管支架对不同性别儿童的影响大小，本文根据性别进行了亚组分析，并绘制了总人群和亚组人群各模型对应的森林图。除绘制森林图使用RStudio (Version 1.4.1717)外，所有统计分析均使用SAS 9.4软件，报告的值均为双尾，当<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 2008-2017年，共45 268例年龄≤18岁且接受ERCP的儿童患者纳入研究，其中11 660例(25.76%)放置胆管支架，33 608例(74.24%)未放置胆管支架，放置胆管支架和未放置胆管支架发生PEP的例数分别为681例(5.84%)和1362例(4.05%)。放置胆管支架的儿童有73.91%年龄为14～18岁，67.99%为女性，白种人或西班牙裔占比较高(79.35%)。人口学和基线特征详见表1。

表1 接受ERCP儿童患者的人口学和基线特征 (n；%)

2.2 放置胆管支架与PEP患病率间的关系 图1中总人群下的模型1-4展示了所有儿童患者，放置胆管支架相较于未放置胆管支架发生PEP的值、95%和值。所有模型的结果均显示，放置胆管支架的儿童患者，其患PEP风险显著增高，约为未放置胆管支架儿童患者的1.4倍(: 1.44，95%: 1.05～1.99，=0.0246)。

另外我们对男性和女性儿童患者的基线特征做了比较，发现其在年龄分布以及共病指数差异均有统计学意义，男性儿童中年龄为0～9岁的约占20%，而女性儿童中0～9岁的仅占8%(<0.0001)；同时，男性儿童的CCI普遍比女性儿童的CCI高(<0.0001)。进一步以性别为分类变量进行了亚组分析。图1亚组人群下的模型1- 4分别展示了男性和女性儿童患者，放置胆管支架相较于未放置胆管支架发生PEP的值、95%和值。对于放置胆管支架的男性儿童患者，所有模型的结果均显示，其患PEP风险显著增高，风险约为未放置胆管支架男性儿童患者的1.9倍(: 1.89，95%: 1.08～3.31，=0.0262)；对于女性儿童患者，所有模型结果均表示，放置胆管支架与PEP患病率间的关联无统计学意义。

图1 总人群和亚组人群放置胆管支架与PEP关系的森林图

模型1为单因素Logistic回归，应变量为PEP，自变量为是否放置胆管支架；模型2在模型1的基础上校正年龄分组；模型3在模型1的基础上校正年龄、性别、种族、家庭收入中位水平、主要医疗结算方式、入院日期、医院床位大小、医院位置/带教状态、医院所在区域和CCI等变量；模型4与模型3的变量相同，但对于模型3中的缺失变量先进行了多重填补。研究采用的多重填补方法为完全条件规范填补(采用SAS PROC MI步骤，填补次数=5)，然后将每次填补结果分别进行Logistic回归，再使用PROC MIANALYZE计算整体的和95%；亚组人群分析中，除模型3和模型4不较正性别外，其他同总人群分析

3 讨 论

共45 268例接受ERCP的儿童患者纳入我们的研究，其中11 660例(25.76%)放置胆管支架，33 608例(74.24%)未放置胆管支架。放置或未放置胆管支架的人群中，发生PEP的例数分别为681(5.84%)和1 362(4.05%)，研究总体PEP患病率(6.08%)在之前其他儿童研究中观察到的PEP患病率范围(5%～12%)之内。

本研究旨在评估儿童患者放置胆管支架与PEP之间的关系。多因素分析结果表明，放置胆管支架的总体儿童患者，其患PEP风险约为未放置胆管支架儿童患者的1.4倍。对于亚组人群，放置胆管支架的男性儿童患者患PEP风险为未放置胆管支架男性儿童患者的1.9倍，对于女性儿童患者，放置胆管支架与PEP患病率间的联系并无统计学意义。

目前尚无文献报告儿童放置胆管支架与PEP的关系，而且，很多研究在探索PEP相关危险因素时，并未将放置胆管支架纳入到单因素分析或多因素分析模型中。因此，本研究补充了儿童人群关于PEP危险因素的探索，即放置胆管支架可能是发生PEP的额外危险因素；而且未来对儿童人群PEP危险因素进行探索研究时也应在单因素或多因素模型中包括放置胆管支架，以分析其与PEP的关系。

但是，对于放置胆管支架的患者，其发生胰腺炎的机制目前是推测性的。可能的病因之一是，放置的胆管支架可能会压迫主胰管口或共同通道，造成胰管口阻塞，或导致胰腺括约肌病变。放置胆管支架发生PEP的机制，还需要后续研究进一步探索。一项Meta分析发现，对成人胆瘘患者放置胆管支架前行内镜下胆管括约肌切开术(endoscopic biliary sphincterotomy，ES)可预防PEP的发生。然而，对于总体患者人群或胆管阻塞患者，ES似乎并不能降低PEP的发生风险。这项研究提示后续研究也可以探索儿童患者中放置胆管支架前行ES对PEP的预防效果。

总之，本研究发现，放置胆管支架与儿童PEP发生风险增加相关。这表明对于放置胆管支架的儿童，应考虑采取预防措施、停止或更改手术方式等，以降低发生PEP的危险。