血清趋化素、脂联素、胱抑素C及FGF23预测慢性肾脏病4-5期患者血液透析后钙磷代谢紊乱的价值

张静洁,石雨申,张艳霞

维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)多被用于治疗慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)，但现有的MHD治疗尚未完善，仍难以完全清除患者血液中中分子及大分子毒素，且长期行MHD治疗还可刺激外周血单核细胞分泌细胞因子，刺激毒素生成。因此，部分CKD患者行MHD治疗后，病情仍难以得到有效控制，进入终末期肾病阶段后，易出现多种并发症。钙磷代谢紊乱是MHD患者常见并发症，可诱发多种心血管疾病，危及患者生命。为改善患者预后，临床需对钙磷代谢紊乱患者实施血液净化、饮食限磷及磷结合剂等治疗。但上述方法治疗疗程较长，患者生存质量难以在短期内得到改善，预后风险仍较高。因此，预防钙磷代谢紊乱更具价值。血清趋化素(chemerin)及胱抑素C(cystatin C，CysC)在CKD病情进展中发挥着重要作用，可反馈患者肾清除功能的受损情况，可能与钙磷代谢紊乱发生存在一定联系。脂联素(adiponectin，ADPN)具有抗动脉粥样硬化的功能，ADPN异常可反馈心血管疾病的发生风险，而心血管疾病可发生于钙磷代谢紊乱发生后，因此ADPN可能也与钙磷代谢紊乱存在一定联系。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)被证实可作为钙磷代谢紊乱的预测指标。本研究旨在探讨血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23对CKD4-5期患者行MHD治疗后钙磷代谢紊乱的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018-01至2020-01确诊并接受MHD治疗的112例CKD 4-5期患者作为研究对象，男65例，女47例；年龄53～71岁，平均(64.18±5.27)岁；原发病类型：慢性肾小球肾炎33例，糖尿病肾病34例，高血压肾小动脉硬化25例，肾小管间质病变16例，其他4例；病程2～7年，平均(4.99±0.56)年；CKD分期：4期62例，5期50例。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合《临床诊疗指南-肾脏病学分册》中有关CKD的诊断标准；(2)CKD 4-5期患者均行MHD治疗；(3)透析期间血压水平控制较好，血压<140/90 mmHg；(4)透析频率为2～3次/周；(5)患者及家属签署知情同意书；(6)入组时无钙磷代谢紊乱发生，钙磷水平乘积为2.70～3.91 mmol/L。

1.2.2 排除标准 (1)合并营养不良；(2)合并急性肾衰竭；(3)有肾移植手术史；(4)合并低血压；(5)治疗期间发生休克；(6)合并心脑血管疾病；(7)合并出血或有出血倾向；(8)入组前1个月接受过有关治疗。

1.3 方法

1.3.1 治疗方案 患者均实施MHD治疗，仪器选用威高DBB-27C及费森4008S血透机，采用标准碳酸氢盐透析液、德郎B-149聚醚砜膜透析器。血流量180～280 ml/min，透析液流量设置为500 ml/min，采用低分子肝素进行抗凝。

1.3.2 血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平检测 不同CKD分期患者均于治疗前进行相关指标检测，采集患者空腹静脉血3 ml，以3000 r/min的速度离心10 min，取上层血清，使用美国R&D公司提供的试剂盒检测血清Chemerin、ADPN及FGF23水平，检测方法为酶联免疫吸附试验；使用日本OLYMPUS生产的AU2700型全自动生化分析仪检测患者CysC水平。

1.3.3 钙磷代谢紊乱评估 不同CKD分期患者均于治疗6个月时评估钙磷代谢紊乱发生情况，采集患者空腹静脉血3 ml，以10 000 r/min的速度离心10 min，取上层血清，使用美国R&D公司提供的试剂盒及配套试剂检测患者血磷、血钙水平，检测方法为离子选择电极法。若患者血钙水平降低，血磷水平升高，钙磷水平乘积≥4.52 mmol/L，则判定为钙磷代谢紊乱。

2 结 果

2.1 钙磷代谢紊乱情况 112例CKD4-5期患者中，伴钙磷代谢紊乱19例，钙磷代谢紊乱发生率为16.96%。

2.2 两组基线资料、血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平比较 钙磷代谢紊乱组与钙磷代谢正常组年龄、性别、疾病类型、病程及CKD分期比较，差异无统计学意义；钙磷代谢紊乱组血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平均高于钙磷代谢正常组，差异有统计学意义(<0.05，表1)。

表1 两组慢性肾病患者一般资料及治疗前血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平比较

2.3 影响CKD患者钙磷代谢紊乱的多因素分析 将CKD患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平作为自变量，将CKD 4-5期行MHD治疗患者钙磷代谢紊乱的发生情况作为因变量(1=钙磷代谢紊乱，0=钙磷代谢正常)，经多元Logistic回归分析结果显示，血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23高水平是CKD患者发生钙磷代谢紊乱的危险因素(>1，<0.05，表2)。

表2 影响CKD患者钙磷代谢紊乱的多因素分析

2.4 ROC分析结果 绘制ROC曲线(图1)发现，血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平单项检测及联合检测用于CKD 4-5期行MHD治疗患者钙磷代谢紊乱发生风险预测的AUC均>0.80，均有一定预测价值，各检验变量对应的最佳截断值、特异度、敏感度等相关参数见表3。

图1 CKD 4-5期行MHD治疗患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平预测钙磷代谢紊乱风险的ROC曲线

表3 CKD4-5期行MHD治疗患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23预测钙磷代谢紊乱风险的ROC结果

3 讨 论

CKD进展过程中可伴血钙、血磷水平异常，而高磷血症更是晚期CKD患者的重要特征。目前有关晚期CKD患者并发高磷血症的机制尚未明确，与患者原发病情持续进展有密切关系，并与MHD治疗密切相关。随CKD病情及MHD治疗的进展，患者肾小球滤过率降低，不能有效清除磷，导致磷排出体外的量减少，血磷水平升高。此外，CKD病情及MHD治疗进展过程中，有溶骨发生，可进一步引发肾性骨营养不良，造成骨磷释放，进一步导致血磷水平升高，导致钙磷水平乘积加大，诱发代谢紊乱。

研究指出，行MHD治疗的终末期肾脏病患者，钙磷代谢紊乱风险较高。本研究发现，112例CKD4-5期患者中，出现钙磷代谢紊乱19例，钙磷代谢紊乱发生率为16.96%，与上述研究结论一致。钙磷代谢紊乱可加重血管及多器官钙化，造成免疫系统损伤，引起血管结构功能异常，加重心血管疾病发生风险。而心血管疾病是CKD患者预后不佳的主要因素，致死率高。因此关注患者钙磷代谢紊乱的进展，分析相关影响及预测因子，对制定预防计划具有重要意义。

研究发现，CKD 4-5期患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平均高于CKD1-3期组，提示不同肾脏病分期患者血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23水平存在差异，主要原因在于，Chemerin与ADPN是脂肪因子，在多种器官组织中表达，可通过参与氧化应激、炎性反应、糖脂代谢等机制，影响肾脏血流动力学，参与CKD病情进展，并在MHD治疗中发挥着重要作用。CysC是肾小球滤过率标记物，分子量小，具有较高的等电位点，可经肾小球自由滤过，随着肾损伤加重其水平表达也有明显变化，现已作为反馈CKD患者肾功能的有效指标。FGF23由骨骼中骨细胞合成分泌，由251个氨基酸构成，可调节肾脏对血磷的重吸收，对维持血磷稳定、调节钙磷代谢有重要作用。

经多元Logistic回归分析结果显示，血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23过表达是CKD患者钙磷代谢紊乱危险因素，分析可能的原因为：血清Chemerin可反映肾脏清除功能，CysC可反映肾小球滤过率，两者水平升高提示患者肾脏清除功能较差，肾小球滤过率降低，肾脏损伤程度较为严重，从而导致肾脏对磷的清除能力降低，磷难以排出体外，导致血磷水平升高。血磷水平升高后，可刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，引起血钙水平降低，加之肾小球的过滤和肾小管的重吸收，大量钙随尿液排出体外，可造成血钙水平降低，进而导致钙磷水平失衡，诱发钙磷代谢紊乱。

ADPN具有多种生理功能及作用机制，主要发挥抗氧化、抗炎、抗肾脏纤维化的功能，对保护肾脏有一定价值。CKD患者ADPN水平升高是一种代偿性反应，反馈患者机体内脂质代谢紊乱，血管内皮受损较为严重，并有肾脏损伤、间质纤维化进展，也可造成患者钙磷排泄出现异常，继而可诱发钙磷代谢紊乱。FGF23可上调25羟维生素D的24羟化酶表达，下调25羟维生素D的1α羟化酶表达，抑制活性维生素D生成，减少肠道中硫酸盐吸收，降低血磷水平。并可抑制近端肾小管刷状缘上2c和2a型NaP协同转运蛋白表达，抑制尿液中磷酸盐重吸收，进一步降低血磷水平。在CKD患者中，因机体对高磷血症的代偿机制，可促进FGF23分泌。而FGF23水平越高，说明机体高磷血症越严重，更易发生钙磷代谢紊乱。进一步作ROC曲线检验，结果显示血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23单独及联合检测预测血液透析患者钙磷代谢紊乱风险均有一定临床价值，且以联合预测价值更高。

总之，血清Chemerin、ADPN、CysC及FGF23与CKD行MHD治疗患者钙磷代谢紊乱的发生具有密切关系，可将上述指标作为CKD行MHD治疗患者钙磷代谢紊乱的预测因子，以及时预测患者钙磷代谢紊乱风险。