肺部亚实性结节的热消融治疗研究进展

吴 斌 综述 肖越勇 审校

随着低剂量薄层胸部CT筛查的广泛应用，肺部以亚实性结节为CT表现的患者检出率明显增高。肺部亚实性结节是以肺内局灶性，结节状、斑片状淡薄磨玻璃密度增高影为主要影像学特征的病变，其血管、气道等原有结构仍可见，根据其是否含有实性成分可分为磨玻璃病变和混合磨玻璃病变。在病理学上，可以表现为局灶性间质纤维化、感染、出血、水肿、腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、微浸润性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)等。此类病变体积较小，影像学上难以确诊，治疗以外科切除为主。根治性外科手术包括传统外科切除术和胸腔镜切除术。传统手术损伤大，并发症多，且对肺功能影响较大。胸腔镜手术保留胸廓完整性，对患者肺功能损伤小，但针对较小的病变,定位困难，手术难度高；亚实性结节往往多发，常常发生于双侧肺内，受肺功能储备的限制，多处胸腔镜下局限性切除难以实施。因此，绿色、微创消融治疗技术得以迅猛发展，尤其是以射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)和激光消融为代表的温度消融治疗技术越来越多应用于临床，为肺部亚实性结节的治疗提供了全新的选择。此外，消融后同步活检也为肺部亚实性结节的诊治提供了更佳的策略。本研究旨在对热消融技术在肺部亚实性结节治疗中的技术原理、主要技术、疗效评价、安全性及主要问题进行综述。

1 技术原理

目前，临床上应用于肺部亚实性结节的热消融技术主要有RFA和MWA。RFA治疗原理是由射频治疗仪产生的中高频射频波通过插入组织内的射频治疗电极头端发出射频电流，射频电流激发周围组织细胞产生离子震荡，离子间互相快速撞击产生热量，从而使靶区内温度超过60 ℃，进而导致细胞不可逆坏死，同时作用于周围微小血管组织使其凝固，防止过量出血的同时可阻断肿瘤供血、防止肿瘤转移。MWA的主要原理是将微波天线插入肿瘤组织内，通过微波天线导入高频电磁场，在天线探针周围电磁场的辐射作用下，瘤体内电介质的分子、离子随着高频电磁场的不断变化做往返运动，分子、离子间互相运动摩擦、碰撞而产生热能，使局部温度快速升高到60 ℃以上，从而引起肿瘤组织凝固性坏死，达到原位灭活肿瘤。

与RFA相比，MWA加热在消融时间、热效能方面更优。MWA无需连接体外负极板，受热沉降效应影响小，而RFA由于肿瘤介质的差异，热效能变化较大。微波探针有特氟龙涂层可有效防止探针周围组织的碳化，而新型水冷射频电极可有效防止电极周围组织碳化。根据各自不同的消融原理，这两种方法在选择上也有一定差异。在毗邻重要结构或特殊部位的消融中，RFA的消融方式更安全、可控；而MWA则更适用于较大病灶的彻底消融。根据现有的研究报道，RFA和MWA在安全性、消融坏死率、生存期预后上均无统计学差异。

2 主要技术

2.1 RFA 目前，对无法手术切除的肺癌患者， RFA发挥了越来越重要的作用，其应用范围包括非小细胞肺癌和转移瘤。射频消融的创伤性比手术小，且可重复应用，适用于肺内多发病灶及转移瘤的治疗。以亚实性结节为主的肺部病变中通常较实性病灶含有更多的空气，因此电传导率要比实性肿瘤低。但在多项研究中均发现其技术成功率不低于实性肿瘤的消融。亚实性结节肺癌的定义为经病理证实的肺部恶性病变，在高分辨率CT上亚实性结节成分占病灶的50%以上。如Kodama等对33例共42个亚实性结节成分为主的病灶行RFA后，通过比较患者的生存期和并发症发现，RFA是一种治疗以亚实性结节成分为主的肺腺癌可行的、安全有效的治疗手段，所有患者5年内均没有发生疾病相关的死亡。Iguchi等对16例亚实性结节肺癌患者进行RFA治疗后，发现所有的患者均未发生重大并发症，无一例患者术后5年内发生疾病相关的死亡，也有力证实了RFA治疗亚实性结节肺癌的有效性和安全性。

RFA治疗亚实性结节肺癌与实性成分肺癌有一定的区别：(1)亚实性结节在消融后病灶与周围磨玻璃密度“晕征”难以区分，不利于对肿瘤消融程度的判断，但这可通过治疗前后CT图像融合来克服；(2)在病灶治疗后的随访上，亚实性结节和实性肿瘤能观察到的复发时间不同，亚实性结节往往需要更长的时间；(3)与实体肿瘤不同，早期亚实性结节很少发生淋巴结或远处转移，PET-CT并不适用于常规评估亚实性结节病灶的疗效及复发情况。

2.2 MWA MWA是另一种常用于早期肺癌和亚实性结节的热消融技术，目前在亚实性结节肺癌的治疗中也取得了较好的效果。Yang等探讨了CT引导下MWA治疗亚实性结节肺腺癌的安全性和有效性。在51例肺部亚实性结节患者的研究中，3年的局部无进展生存期、肿瘤特异性生存率和总生存率分别高达98%、100%和96%。MWA术后并发症轻微，技术成功率100%。因此，他们认为CT引导下经皮MWA是一种可行、安全、有效的治疗以亚实性结节为特征肺腺癌的方法。该研究有一定的局限性，包括回顾性研究设计、单中心、术后随访时间短、样本量小等因素。目前一项多中心、前瞻性和大样本的MWA治疗肺部亚实性结节的临床试验正在进行中(NCT03490890)，有助于更科学的评估MWA治疗亚实性结节的疗效和安全性。另外，目前的临床试验结果也显示出MWA不弱于外科手术切除的治疗效果。如Yao等用倾向评分匹配的方法比较了肺叶切除术组和MWA组治疗早期肺癌的疗效，发现两组在1、3、5年的总生存期和局部无进展生存期均无显著差异。

与RFA相比，无论在治疗效果上还是并发症上，不同Meta分析结果均显示MWA未表现出明显的优势。Venturini等认为，MWA与RFA的疗效相当，但MWA被认为对患者有更好的耐受性，且更适合较大病变的治疗。而目前尚未有直接比较MWA和RFA治疗亚实性结节的研究，但结合之前的文献和作用原理，两者的疗效可能不会有明显的区别。

3 疗效评价

热消融术后的疗效评价主要是基于影像学检查。针对肺部病变的评估手段主要包括CT和PET-CT。但PET-CT并不适用于亚实性结节的检查和随访，因为亚实性结节在PET-CT图像上并不表现出明显的高代谢，且亚实性结节淋巴结转移和远处转移的发生率很低。术后24 h内应复查肺部CT以评估疗效和除外并发症，其余短期评估的时间节点通常为术后1、3、6个月。在CT复查图像上，热消融后短期内靶区直径较术前会增大，完全消融区通常无明显强化。根据肺部肿瘤热消融效果可分为完全消融和不完全消融。完全消融在形态影像学通常表现为：肿瘤轮廓消失、呈无强化的密度增高影，部分患者会表现为实性坏死结节；局部组织结构毁损严重与支气管相通并排出时则形成空洞，消融导致支气管分支闭塞则形成局限性肺不张，合并炎症后期可出现局部纤维化。不完全消融在术后短期增强CT上常表现为坏死区内出现局部残余强化，随时间延长残留病灶会增大。总结既往研究报告，以形态影像结合功能性影像为基础的热消融治疗肺部肿瘤的局部疗效评价更为准确、可靠。早期发现不完全消融或局部进展后，可及时进行二次消融。Abtin等总结了CT及PET-CT评估肿瘤热消融疗效的影像学表现，共分3个变化阶段。早期改变(消融术后1周内)：病灶呈现稍低密度蜂窝状变性，消融靶区面积增大；其性状改变与肿瘤发生凝固性坏死周围急性炎性反应有关。病理学检查可见“鬼影”细胞，其发生机制可能为肿瘤细胞突然大量凝固性坏死，阻止酶的释放，延迟细胞自溶所致。中期改变(消融术后1周～2个月)：消融区持续增大，其周边可出现环绕清晰锐利的强化环。后期改变：消融2个月后病灶趋于稳定或逐渐缩小，周边强化环清晰可见，部分病灶可出现如纤维化、空洞形成、结节、肺不张等多种表现。

4 安全性

肺部亚实性结节热消融的并发症最常见为气胸，多数为少量气胸，可自行吸收，仅有不超过30%的气胸需要置管引流。Gillams等多因素分析证实，热消融手术经皮穿刺经过肺组织的长度是术后气胸发生的独立危险因素。Okuma等报道，消融术后发生气胸的概率与患者性别、有无肺部手术史、消融病灶数目、电极穿过肺组织长度、病灶位置相关。胸腔积液也是消融术后较常见的并发症之一,其通常被认为是机体对热损伤的交感反应。但需要干预处理的胸腔积液仅为1%～7%,文献[30]报道导致胸腔积液发生与内部冷却电极束、大病灶消融、病灶邻近胸膜(<10 mm)、消融操作时间长等因素相关。文献[31]报道消融术后出血的发生率为7%～8%,但是极少发生大咳血，其原因主要是消融本身可以凝固病灶,使小血管闭塞凝固,从而达到止血效果，即使在穿刺中发生了少量出血，随着消融治疗的进行，出血会逐渐停止。消融术后肿瘤针道转移较为罕见，但如果消融术中操作不当，也可能会引发针道转移。通过减少穿刺次数，避免电极直接穿过肿瘤，增加消融覆盖病灶范围，退针时烧灼针道可以大大减少针道种植的风险。邻近靶区的非靶区组织器官的热灼伤也较为常见，通常包括非消融区域的热灼伤，比如射频消融腿部电极片部位及其对心脏起搏器导线及复律器的干扰。对消融靶区邻近的组织(<1 cm)的热损伤,包括邻近气管、大血管等的损伤。消融术前应做好周密的消融计划，包括确定穿刺路径及消融靶区位置、范围，以有效避免对非靶区热损伤。消融术后一般可出现局部疼痛及消融术后综合征，包括发热、乏力、恶心、呕吐,大约在2/3患者中发生,通常给予非甾体类抗炎药或者中度止痛药及相关对症处理即可。肺脓肿、支气管胸膜瘘、急性肺损伤、空气栓塞等较少见并发症也均有报道。介入医师应严格把握手术适应证，术前周密详细计划、准备，术中规范操作，通常可以在达到精准消融的同时避免严重的并发症。

基于亚实性结节非纯实性的病理特点，在传统的消融前穿刺活检中，由于穿刺针道及病灶出血，会极大影响下一步消融中对病灶的观察，从而影响手术的精确性。然而，随着热消融设备的改进和对温度的更精准控制，尤其是低温消融程序的出现，使消融后病灶的结构及病理学特征得以完整保存，从而使消融后立即同步活检成为可能。Hasegawa等报道，在RFA后立即活检，不仅使亚实性结节穿刺手术安全性增高，穿刺组织进行病理或基因检测的成功率也同样很高。先消融后活检，使低温固化后的组织更完整，在治疗病灶、获得病理的同时，大大减少了术中出血、气胸等并发症的发生，增加了消融的成功率。Li等使用MWA对肺部亚实性结节治疗后立即活检也得到了类似的结果，他们也认为术后立即活检的病理检出率和术前活检的结果没有显著性差异，且手术的并发症少。

5 主要问题

肺部亚实性结节消融的主要问题在于有效消融区域和边界的控制。如何最大程度地消融肿瘤细胞，同时避免过度损伤破坏正常细胞，达到精准消融病灶同时诱导细胞凋亡是治疗的重点和难点。在临界温度下低温微波诱导细胞凋亡机制的研究也尚不清楚。此外，对于肺部亚实性结节的热消融治疗，尚缺乏多中心、前瞻性、大样本、长期随访疗效的临床观察和研究，需要进一步规范肺部亚实性结节热消融治疗的适应证、禁忌证，建立客观、实用、有效的热消融疗效长期随访评估体系。

总之，影像引导下的经皮穿刺热消融术具有创伤小、恢复快、安全性高和疗效显著等特点，正逐渐被更多的医师和患者熟知并推荐。其疗效和安全性也得到了大量临床试验的证实。尽管仍存在一些问题和不足，包括如何实时精准地引导监测消融，提高消融热效率，使消融靶区热场分布均匀、温度可控、研制更加有效的热促进剂等，但我们相信，伴随着热消融技术的不断发展、消融设备的改进、技术的完善和新型热加速剂的出现，经皮穿刺热消融技术在肺部亚实性结节的治疗中一定会扮演更关键的角色。