4种华法林剂量预测模型在心脏瓣膜术后早期患者中的验证与评价

苏 君 黄 慧

心脏瓣膜置换术是严重心脏瓣膜病包括退行性瓣膜病、风湿性瓣膜病的主要治疗方法[1]。心脏瓣膜置换术后的患者均推荐服用华法林抗凝，心脏瓣膜手术后华法林的敏感性也会增加[2]。华法林服药剂量个体差异明显，不同个体剂量差异可达十倍以上[3]。华法林的剂量差异主要受遗传因素(基因)以及非遗传因素(患者性别、年龄、体重、合并用药等)[4-6]影响。2007年美国FDA更新华法林说明书，建议患者用药前最好检测CYP2C9和VKORC1基因型。2010年FDA进一步修订了说明书，增加了根据基因型选择华法林的初始剂量范围[7]。2015年药物代谢酶和作用靶点药物基因检测技术指南(试行)[8]向大众告知了中国人群基于CYP2C9和VKORC1基因型推荐的华法林初始剂量范围以及剂量预测公式。目前我院出具的华法林基因检测报告单就是根据我国指南模型推荐的剂量范围，临床医生在推荐范围内选择初始剂量，部分医生仍感觉不够简单明了。本研究以心脏外科心脏瓣膜置换或成形术后患者为研究对象，比较国内外常用的4种华法林剂量预测模型：中国药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南推荐的基于中国人群的华法林用药剂量计算公式[8]简称指南模型，国际华法林药物基因组协会(International warfarin phamacogenetics consortium，IWPC)发布的模型[9]简称IWPC模型，GAGE等[10]研究的模型简称Gage模型，基于贝叶斯法的华法林剂量计算器(Warfarin dosing calculator，WDC)简称WDC模型[11]，分析4种模型预测的剂量和真实剂量的差异，优选一个当前最准确的模型供临床医生使用，为指导个体化用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2020年5月至2021年5月在我院心脏外科行心脏瓣膜置换或成形术服用华法林并进行药物基因(VKORC1和CYP2C9)检测的皖北地区汉族患者，排除服用华法林未达标就出院的患者，共纳入研究对象54例。

1.2 方法

心脏瓣膜置换或成形术后第2天医生根据华法林基因检测报告单推荐的剂量范围为患者选择初始剂量，住院期间2～3 d监测1次INR，根据INR的高低调整华法林剂量，连续2次INR在正常范围内即目标INR控制在1.5～2.5[12]为达标；护士每天下午5时给患者发药时记录抗凝记录单(包括日期、INR、华法林服药剂量)。药师统计抗凝记录单上患者的实际达标剂量，并通过4种华法林剂量预测模型(指南模型、IWPC模型、Gage模型、WDC模型)对华法林剂量进行预测，比较预测剂量和实际达标剂量的差异。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本特征

本研究共入选54例患者，其中男29例，女25例，平均年龄(56.57±11.13)岁，平均身高(162.31±9.09) cm，平均体质量(64.03±11.02) kg；吸烟患者7例(12.96%)，肝功能正常42例(77.78%)，肾功能正常49例(90.74%)；均是心外科行瓣膜置换或瓣膜成形术患者。

2.2 基因分型结果

54例患者中 CYP2C9*1/*1(AA)基因型频率92.59%(50/54)，CYP2C9*1/*3(AC)基因型频率5.56%(3/54)，CYP2C9*3/*3(CC)基因型频率1.85%(1/54)；VKORC1-1639GG基因型频率1.85%(1/54)，VKORC1-1639GA基因型频率16.67%(9/54)；VKORC1-1639AA基因型频率81.48%(44/54)。所有患者的基因型人数分布见表1。

表1 54例患者基因分型结果的分组情况

2.3 预测结果比较

4种模型预测的华法林剂量与实际达标剂量比较，指南模型预测剂量明显低于患者实际达标剂量，差异有统计学意义。IWPC模型预测的剂量明显比患者实际达标剂量高，差异有统计学意义。Gage模型预测的剂量比患者实际达标剂量高，差异有统计学意义。只有WDC模型预测的华法林剂量与患者实际达标剂量接近，差异无统计学意义，见表2。

表2 4种模型预测剂量与实际达标剂量差异的比较

采用Pearson相关系数分析预测剂量和实际达标剂量的相关性并分别绘制以实际达标剂量为y轴，预测剂量为x轴的散点图(见图1～图4)。由图1～图4可见指南模型、IWPC模型、Gage模型以及WDC模型的相关系数R分别是-0.214(P=0.119)、0.548(P<0.001)、0.550(P<0.001)、0.518(P<0.001)，表明指南模型预测的剂量和实际达标剂量并无明显相关性(P>0.05)，其余3种模型的预测剂量与实际达标剂量相关性显著(P<0.05)，其中Gage模型的相关性最高，其次是IWPC模型和WDC模型。

图1 指南模型预测华法林剂量散点图

图2 IWPC模型预测华法林剂量散点图

图3 Gage模型预测华法林剂量散点图

图4 WDC模型预测华法林剂量散点图

3 讨论

华法林剂量受遗传和非遗传因素影响，个体差异大且剂量调整复杂，临床使用时多有不便，因此国内外学者一直尝试建立基于基因多态性涵盖人口统计学及合并用药等为特征的剂量预测模型。指南模型[8]是原国家卫计委医政医管局2015年7月31日发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》，根据VKORC1和CYP2C9基因型对华法林用药剂量进行预测推荐基于中国人群的华法林用药剂量计算公式。IWPC模型[9]是目前世界上最有名的预测模型，该模型包含了患者的年龄、身高、体重、基因型、种族以及合并用药等因素，是目前国内第三方检测机构在出具华法林个体化用药基因检测报告中最常用的预测模型。Gage模型[10]是至今为止包含非遗传因素最多的模型公式，除基因型(CYP2C9 和 VKORC1)，还包括患者的性别、年龄、种族、身高、体质量、用药前的INR值、目标INR、合并用药(胺碘酮、他汀、唑类)、肝功能以及吸烟的情况。WDC模型[11]是Hamberg等用JAVA语言开发的计算软件，可在个人微机上免费使用，是目前唯一应用最大后验贝叶斯法 (Maximum A posterior bayesian，MAPB)原理计算华法林个体化给药剂量的免费计算软件。

本文选择国内外比较认可的4种常用的华法林剂量预测模型，回顾性对皖北地区汉族人群预测剂量发现，指南模型预测的剂量与实际达标剂量差异有统计学意义，而且预测的剂量和实际达标剂量并无明显相关性，直接被淘汰。IWPC模型预测的剂量与患者实际达标剂量差异有统计学意义，虽然其预测剂量和实际达标剂量相关性较高但仍将其排除；Gage模型预测的剂量与实际达标剂量的差异也较大，虽然其预测剂量和实际达标剂量的相关性最高，但仍将其排除；WDC模型预测的剂量与实际达标剂量差异无统计学意义，而且WDC模型预测的剂量和实际达标剂量的相关性(R=0.518)较高；所以，这4种模型预测剂量准确率最高、相关性较好的是WDC模型。

分析发现Gage模型和IWPC模型均是运用多元线性回归分析法(Multiple regression analysis，MRA) 建立的模型，该方法基于患者的基因以及患者的性别、年龄、体质量、种族类型、肝功能以及合并用药等因素构建线性回归公式，估算患者达到目标INR时所需的稳态剂量。虽然计算方便，但是未考虑个体内的变异，而且对于非线性影响因素，预测效果欠佳[13]。WDC模型是基于华法林的群体药动学-药效学模型，结合患者的特征信息和INR值进行给药方案的制订和调整，更加灵活和实用[11]。近年来已被越来越多的临床药师使用，经验证WDC模型预测剂量准确度高，可以在较短时间内尽快达到目标INR，显著缩短了患者住院时间[14]。还可用于患者在特殊情况下后续给药方案的调整[15-16]，可作为有效的临床辅助工具大力推广。

综上所述，本研究发现WDC模型在皖北地区心脏瓣膜置换术后华法林剂量预测中优于指南模型和IWPC模型、Gage模型。但是WDC模型的相关性也不是很高，所以在实际使用中根据WDC模型预测初始剂量后还需要结合患者的实时INR调整患者服药剂量。基因检测结合INR监测可提高患者华法林治疗的安全性、有效性，降低用药风险，减少不良反应的发生。由于此次研究纳入的患者病例数较少，之后随着时间的推进会继续增加病例数，当病例数足够多时可构建适合皖北地区心脏瓣膜置换术患者模型，以期提高遗传因素(基因)对皖北人群华法林剂量个体差异的解释。