二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊对老年糖尿病合并动脉粥样硬化患者血脂、颈动脉斑块和肠道菌群的影响

谭雁仪，黄丽敏，朱瑶瑶

广州市东升医院，广东 广州 510760

随着社会人口老龄化的发展，老年性相关疾病的发生率也日益增长，老年糖尿病的发病率亦逐年递增。糖尿病患者体内代谢易紊乱，使三酰甘油水平失调，长期的高血糖也会对心血管系统、肾脏及神经组织等造成慢性损伤，导致动脉粥样硬化的发生风险提高［1］。动脉粥样硬化是糖尿病发展过程中常见的心血管系统并发症，而心血管疾病则是糖尿病致残致死的重要因素，严重影响老年人的生命健康与生活质量［2］。二甲双胍是临床上较为常见的降糖药物，可通过抑制肝糖原异生作用降低肝糖的输出，帮助外周组织从血液中摄取和利用葡萄糖，从而有效稳定血糖水平，并达到降血脂目的［3］。但临床上治疗糖尿病及并发症时多配合其他药物使用。有研究显示，肠道菌群与糖尿病密切相关，影响机体代谢与能量平衡［4］。双歧杆菌三联活菌胶囊是临床上较为常用的微生态制剂，可补充肠道所需的双歧杆菌，维持肠道微生态动态平衡，调节肠道菌群紊乱。现临床关于补充微生态制剂用以治疗糖尿病合并动脉粥样硬化的报道较少，本研究对二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗老年糖尿病合并动脉粥样硬化患者的血脂、颈动脉斑块及肠道菌群的影响进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年1 月至2020 年12 月于广州市东升医院接受治疗的老年糖尿病合并动脉粥样硬化患者120例作为研究对象。纳入标准：（1）符合世界卫生组织（WHO）制定的糖尿病诊断标准，并经CT 或MRI 检查确诊为动脉粥样硬化;（2）不存在用药禁忌证；（3）年龄≥60 岁；（4）签署知情同意书自愿参与本研究，依从性高，配合治疗，且临床资料完整。排除标准：（1）伴有肝肾功能障碍；（2）感染性疾病或传染病患者；（3）存在消化系统疾病，有急性胰腺炎病史；（4）近一个月内服用过微生态制剂。将120例患者按随机数字表法分为对照组（n=58）和观察组（n=62），两组患者年龄、性别、病程、体重指数（BMI）等一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究经广州市东升医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知晓本研究并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

两组患者完善相关实验室生化检查与影像学检查后予以降压、降糖等常规治疗,对照组给予二甲双胍治疗，观察组给予二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗。盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371，规格：0.85 g），用法：起始剂量为0.5 g/次，2 次/d；或0.85 g/次，1 次/d；随餐服用。可每周增加0.5 g，或每两周增加0.85 g，逐渐加至每日2 g，随三餐分次服用以更好地耐受。双歧杆菌三联活菌胶囊（上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，规格：0.21 g），用法：饭后半小时温水口服，2 次/d，2～4 粒/次。两组患者均连续治疗3 个月。

1.3 观察指标及相关判定标准

1.3.1 血脂相关指标 分别于治疗前后采集两组患者空腹肘静脉血，通过低速离心（3 000 r/min，离心半径r=10 cm）分离血清，采用全自动生化分析仪检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。血脂异常判断标准：参照《中国成年人血脂异常防治指南》，TG 于2.26 mmol/L 以上，TC 于6.22 mmol/L 以上，LDL-C 于4.14 mmol/L 以上。

1.3.2 颈动脉斑块相关指标 分别于治疗前后采用彩色超声诊断仪进行颈部超声检查。被检者取仰卧位，充分暴露颈部，探头频率10 MHz，依次扫描颈总动脉、颈内外动脉及分叉部。取最厚处作为颈动脉内膜-中层厚度（IMT），IMT＞1.1 mm 表示颈内动脉粥样硬化，局部隆起厚度＞1.3 mm 表示斑块形成，同时计算斑块面积［5］。

1.3.3 肠道菌群相关指标 分别于治疗前后收集两组患者空腹状态下的粪便标本，并密封于粪便取样器中，采用DNA 提取试剂盒（美国Omega 公司）提取粪便标本中细菌基因组DNA，应用实时荧光定量PCR 检测粪便标本中双歧杆菌、革兰阳性杆菌（G+b）、革兰阴性杆菌（G-b）数量［6］。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件对数据进行处理与分析。计量资料用表示，采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者血脂水平比较

治疗前两组患者血脂相关指标水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 治疗前后两组患者血脂水平比较（mmol/L，）

表2 治疗前后两组患者血脂水平比较（mmol/L，）

2.2 治疗前后两组患者颈动脉斑块比较

治疗前两组患者颈动脉斑块内膜-中层厚度（IMT）及斑块面积比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组颈动脉IMT 及斑块面积降低幅度较对照组更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 治疗前后两组患者颈动脉斑块比较（）

表3 治疗前后两组患者颈动脉斑块比较（）

2.3 治疗前后两组患者肠道菌群比较

治疗前两组患者肠道双歧杆菌、革兰阳性杆菌（G+b）、革兰阴性杆菌（G-b）比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组相关肠道菌群数量显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 治疗前后两组患者肠道菌群比较（）

表4 治疗前后两组患者肠道菌群比较（）

2.4 不良反应发生率比较

治疗期间两组患者均未出现恶心、呕吐、低血糖、腹泻等不良反应症状。

3 讨论

糖尿病是一种代谢性疾病，以高血糖为特征，以多饮、多食、多尿为主要临床表现症状，并发症包括大血管病变（心脑）、糖尿病酮症酸中毒、皮肤病变（坏疽）等［7］。有研究表明，血脂异常是糖尿病患者出现大血管病症的高危因素，也是动脉粥样硬化的始动因素之一［8］。肠道菌群以调节宿主的能量代谢、肠源性激素分泌以及系统性炎症反应等机制，参与糖尿病疾病的发展进程［9］。另有研究表明，约80%的糖尿病患者存在颈动脉粥样硬化征象，高血糖极易引起动脉粥样硬化［10］。持续的高血糖能增加血管壁的通透性，并引起糖尿病的血管病变，进而推动动脉粥样硬化的发展进程。因此，对于老年糖尿病合并动脉粥样硬化患者不仅要进行降血糖治疗，还需调节血脂水平、稳定动脉斑块、提高肠道菌群数量，并改善心血管危险因素，从而降低心血管疾病的发生风险。

二甲双胍是临床上常用的降糖药物，通过促进外周组织对葡萄糖的利用来提高胰岛素敏感性，使肠壁细胞摄取葡萄糖、肝糖原异生受到抑制，减轻胰岛素抵抗，缓解胰岛素相对缺乏的情况，达到临床治疗效果。亦能抑制胆固醇生物的合成与贮存，从而改善血脂指标［11］。本研究结果显示，经治疗后的两组患者在血脂水平、颈动脉斑块、肠道菌群等指标上均较治疗前有不同程度的改善，具有一定的临床治疗意义。但单独应用二甲双胍片治疗的对照组的血脂相关指标水平及颈动脉斑块等降低幅度不如观察组，肠道菌群的增加数量也不及观察组，提示治疗两种疾病采用单一用药时，疗效并不明显，需采用联合用药方式治疗。双歧杆菌三联活菌胶囊是一种常用的口服生物活菌制剂，可在肠黏膜表面形成微生态环境，重建肠道微生物屏障，改善肠道通透性及代谢性内毒素血症，降低血糖、血脂水平，缓解机体慢性炎症状态，达到延缓糖尿病发生发展［12-13］。另有研究指出，双歧杆菌三联活菌胶囊可同化胆固醇，分解出胆酸盐，促进胆汁酸降解排出，从而较少胆固醇的吸收。亦可通过缓解血管壁的炎症反应情况，提高动脉粥样硬化的稳定性［14-15］。本研究结果显示，治疗后观察组TG、TC、LDL-C等血脂水平，以及颈动脉IMT 及斑块面积的降低幅度均较对照组更显著，肠道双歧杆菌、G+b、G-b 等肠道菌群数量则显著高于对照组，说明二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊对老年糖尿病合并动脉粥样硬化患者的疗效更高，且研究中并未出现严重不良反应。

综上所述，二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗老年糖尿病合并动脉粥样硬化患者，可改善血脂水平，降低IMT 及斑块面积，增加肠道双歧杆菌的数量。但本研究只检测几种代表性的指标变化，且样本量较少，存在一定局限性，结论有待更全面更完善的临床研究进一步精准验证。