DBU催化去甲氨噻肟乙酯三苯甲基化反应的研究

孙彦林，申宏丹

（1.江苏盐南高新区应急管理局，江苏 盐城 224005；2.盐城工业职业技术学院，江苏 盐城 224005 ）

头孢地尼是第三代口服头孢菌素，抗菌活性强，是目前需求量较大的头孢类药物。目前，国外报道的合成头孢地尼的方法较多[1-5]，国内的研究较少。本课题组经过前期的研究，对比各类合成工艺后发现，合成头孢地尼的反应都需要一个重要原料(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸乙酯。从报道的文献中可知，该原料主要由去甲氨噻肟乙酯三苯甲基化反应生成[6-11]。目前，反应选用的催化剂有消耗量大、后处理麻烦等缺点，如能开发合适的催化剂，对工业化生产头孢地尼具有重要的意义。

本课题主要研究了头孢地尼的中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸乙酯的合成工艺，通过实验筛选出性能较好的催化剂，并确定了较优工艺条件，以期为工业化生产奠定技术基础。

1 实验部分

1.1 实验原料

去甲氨噻肟乙酯、四氢呋喃、三苯氯甲烷、氢氧化钠、碳酸钾、丙酮、甲醇钠、叔丁醇钾、石油醚、乙酸乙酯、二氯化碳、DMF、DBU（均为分析纯）。

1.2 实验装置与设备

反应器，玻璃温度计，DF-101B型集热式恒温加热磁力搅拌器，滴液漏斗，布氏漏斗，SHB-ⅢA型循环水真空泵，SPN-3001F电子分析天平电子天平等。

1.3 实验步骤

在反应瓶中加入去甲氨噻肟乙酯和四氢呋喃溶液，搅拌，加入催化剂，搅拌0.5h，然后滴加三苯氯甲烷，搅拌反应2h。

1.4 分析方法

采用Waters-515型高效液相色谱仪进行定量定性分析。配置Waters 2487型紫外检测器，色谱柱为Waters Symmetry Shield RP18型（0.15m×3.9mm），流动相为甲醇与水的体积比为7∶3的混合溶液，流量为0.4mL·min-1，紫外光波长为254nm，柱温为40℃。

2 结果与讨论

2.1 机理分析

该反应为典型的亲核取代反应[12]，主要是去甲氨噻肟酸乙酯在碱性催化剂存在下生成O-，然后攻击三苯氯甲烷中的C+离子并将其取代，最后形成产物和副产物。

2.2 催化剂的筛选

该三苯甲基化反应一般使用碱性催化剂[13-15]，原因是在碱性环境下，反应物容易产生氧负离子，从而发生亲核反应。目前文献报道[16-17]较多的催化剂包括有机碱类和无机碱类，无机碱主要有氢氧化钠、碳酸钾等，有机碱主要有甲醇钠、叔丁醇钾等。本课题选择了对去甲氨噻肟乙酯三苯甲基化反应具有较好的催化效果的几种催化剂，以四氢呋喃为溶剂，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1，反应温度为10℃，滴加时间为4h，考察催化剂种类对三苯甲基化反应的影响，结果见表1。

表1 催化剂对反应的影响Table 1 The effect of the catalyst on the reaction

从表1可以看出，空白实验无催化剂时，该反应的进展比较慢，收率很低；使用催化剂时，DBU的效果最佳，其次是叔丁醇钾。从收率看，DBU的收率比传统的最优催化剂叔丁醇钾提高了10%以上。

2.3 溶剂的筛选

溶剂的种类对亲核取代反应有很大影响[18]，溶剂不同，反应效果也不相同。结合反应机理，考虑到反应物中的羟基要脱氢形成亲核基团，质子性溶剂容易给出质子，抑制氮羟基中H+的游离，反而降低了反应活性，因此选择非质子型溶剂为佳[19]。以DBU为催化剂，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1，反应温度为10℃，反应时间为4h，考察溶剂种类对三苯甲基化的影响，结果见表2。从表2可知，收率较好的溶剂为乙酸乙酯和四氢呋喃，收率都超过80%。溶剂的极性太小，极化作用较弱，不易形成O-；溶剂的极性太强，则极化作用较强，容易发生副反应。因此，中极性溶剂对反应较有利。

表2 溶剂对反应的影响Table 2 The effect of the Solvent on the reaction

2.4 工艺条件的确定

2.4.1 温度的确定

反应温度对反应的影响很大。以DBU为催化剂，四氢呋喃为溶剂，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1，反应时间为6h，考察温度对三苯甲基化的影响，结果见表3。从表3可知，随着温度提高，产品收率逐渐增加，温度高于40℃后，产品收率没有明显变化。主要原因在于该反应是放热反应，从热力学角度看，升高温度对反应不利，但从动力学角度看，升高温度对反应有利，40℃刚好为该反应的平衡点。

表3 温度对反应的影响Table 3 The effect of the temperature on the reaction

2.4.2 反应时间的确定

以DBU为催化剂，四氢呋喃为溶剂，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1，反应温度为40℃，考察反应滴加时间对三苯甲基化反应的影响，结果见表4。从表4可知，随着反应时间增加，反应收率先增加后趋向平稳，考虑到整个工艺的要求，应尽量缩短时间，滴加时间以4h为佳。

表4 反应时间对反应的影响Table 4 The effect of the reaction time on the reaction

2.4.3 摩尔比对收率的影响

用三苯氯甲烷进行去甲氨噻肟乙酯三苯甲基化时，三苯氯甲烷的用量对产品的收率会产生较大影响。以DBU为催化剂，四氢呋喃为溶剂，反应温度为10℃，反应时间4h，考察物质的量比对三苯甲基化反应的影响，结果见表5。从表5可知，当三苯氯甲烷用量少时收率低，过量时则会造成甲基体副产物的含量增加。当去甲氨噻肟乙酯与三苯氯甲烷的摩尔比为1∶1.1时，产品(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸乙酯的收率最高，为82.3%。

表5 物质的量比对反应的影响Table 5 The effect of the different reagents on the reaction

2.4.4 催化剂摩尔比对收率的影响

催化剂的使用量对反应也有一定影响。以四氢呋喃为溶剂，n(去甲氨噻肟酸乙酯)∶n(三苯氯甲烷)=1∶1.1，反应温度为40℃，反应时间4h，考察催化剂用量对三苯甲基化反应的影响，结果见表6。从表6可知，随着催化剂使用量的增加，收率会增加，主要原因是催化中心增加了。当DBU的百分比为1∶0.4～1∶0.8时，收率最高，然后收率有所下降，意味着此时活性中心已经饱和，再增加可能会导致不必要的副反应。

表6 催化剂使用量对收率的影响Table 6 Effect of catalyst usage on yield

3 结论

1）实验结果表明，DBU可以作为催化剂，用于三苯氯甲烷和去甲氨噻肟乙酯的三苯甲基化反应。

2）对反应溶剂进行筛选，结果表明，四氢呋喃等中极性溶剂对反应最有利。

3）考察了反应工艺，得到了较佳的合成工艺。当反应物的摩尔比为1∶1.1，反应温度为40℃，反应时间为4h时，总收率可达到72.3%，收率较传统的最优催化剂提升了13.2%。