基于低剂量CT肺癌筛查构建影响肺癌发生风险的列线图预测模型

芮军，姚倩东，王虎

（四川省科学城医院，四川 绵阳 621000）

肺癌作为较严重的恶性肿瘤，其高发病率、高死亡率以及逐年上升的趋势现已成为全球共同关心的公共卫生问题之一。肺癌患者的高死亡率多与疾病发现较晚有关，多数患者确诊时已处于中晚期，5 年存活率仅为16%～18%左右，而若疾病早期发现，5 年存活率高达70% 以上，术后10 年存活率预期达到88%以上［1-2］。然而由于多数群体没有健康检查的观念，加之以往检查的敏感性较低，多数患者确诊时已处于中晚期。近年来，随着低剂量CT 检的广泛运用，其对肺癌的检出率已大大增加，高达40%～60%，低剂量CT 肺癌筛查使得高危人群肺癌死亡率下降了20%，极大地增加了患者与医务人员的信心［3-4］。因此，基于低剂量CT 肺癌筛查出的高危人群，并早期给予干预措施对疾病的治疗及预后具有重要意义。研究显示，烟龄大于20 年的人群肺癌发生风险是无吸烟史人群的30 倍左右，且80%以上的肺癌患者合并有吸烟史，表明吸烟与肺癌的发生密切相关［5-6］。多项研究结果均显示，高龄人群肺癌发生风险明显高于年龄较低人群，50 岁以上肺癌发生率显著增加，而80 岁以上肺癌发生率达高峰［7-8］。尽管目前诊断技术有所提高，但对于肺癌高危因素的筛查研究仍不够系统全面。为此，本研究以2018 年12 月至2020 年4 月于四川省科学城医院放射科行低剂量CT 肺癌筛查的受检者为研究对象，通过调取患者的一般资料做Logistic 回归分析，并建立相应的列线图风险预测模型，给临床早期治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年12 月至2020 年4 月于四川省科学城医院放射科行低剂量CT 肺癌筛查的130 例受检者为研究对象，根据是否发生肺癌分为发生肺癌组（n=28）与未发生肺癌组（n=102）。发生组男22 例，女6 例；年龄（76.24±6.31）岁。未发生组男52 例，女50 例；年龄（54.24±5.49）岁。肺癌确诊标准［9］：采用CT 引导下穿刺活检，结合患者相关症状表现确诊，如具有咳嗽、咳痰以及胸闷胸痛症状。纳入标准：①过往无5 年肺癌疾病史；②年龄大于18 周岁；③无明显的临床症状；④患者知情同意。排除标准：①合并凝血功能异常；②患有神经系统疾病；③临床资料不全。

1.2 观察指标

调取患者所有信息资料，并在单因素分析基础上进行Logistic 回归分析。患者一般资料包括性别、年龄、体质量指数（body mass index,BMI）、受教育程度、吸烟史、饮食习惯、感冒频次、体育锻炼、糖尿病、心血管疾病、胸部放射性检查、肝肾功能异常、肺部阳性结节、职业接触等，以上危险因素均存在于肺癌发生之前。

1.3 统计学方法

本研究所有数据均采用SPSS 19.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示；计数资料以百分率（%）表示，用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。独立危险因素的筛选采用Logistic 进行回归分析，并进一步采用R 软件结合RMS 程序包建立列线图风险预测模型；应用caret程序包的Bootstrap 法进行内部验证，采用RMS 程序包计算出评价模型的一致性指数（C-index）、ROCR结合RMS 制作受试者工作特征（ROC）曲线。

2 结果

2.1 两组患者单因素分析结果

两组患者单因素分析结果显示，BMI、饮食习惯、糖尿病与肝肾功能异常等4 项指标差异无统计学意义（P＞0.05），两组间性别、年龄、受教育程度、吸烟史、感冒频次、体育锻炼、心血管疾病、胸部放射性检查史、肺部阳性结节以及职业接触等10 项指标差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者单因素分析结果（例）

2.2 两组患者多因素Logistic 回归分析结果

根据发生与未发生肺癌组的一般资料对比结果，对性别、年龄、受教育程度、吸烟史、感冒频次、体育锻炼、心血管疾病、胸部放射性检查、肺部阳性结节以及职业接触等做二元回归分析。结果显示：教育程度、感冒频次、体育锻炼、心血管疾病等指标差异无统计学意义（P＞0.05），予以剔除；筛选出性别（O^R=1.251,95%CI：0.128～12.257）、年龄（O^R=0.046,95%CI：0.001～1.612）、吸烟史（O^R=5.789,95%CI：0.360～13.134）、胸部放射性检查（O^R=42.425,95%CI：1.922～3.126）、肺部阳性结节（O^R=2.377,95%CI：0.348～16.256）以及职业接触（O^R=0.779,95%CI：0.037～16.287）等6 项指标为基于低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 多因素Logistic 回归分析结果

2.3 预测基于低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的列线图风险模型的建立

本研究基于性别、年龄、吸烟史、胸部放射性检查、肺部阳性结节以及职业接触等6 项低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的危险因素，建立预测基于低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的列线图风险模型，见图1。Calibration 验证结果显示，该模型的预测值与实测值基本一致，表明该模型具有较高的预测性能，见图2。内部验证结果显示，C-index 为0.817（95%CI：0.748～0.886），提示该模型具有较好的精准度与区分度，见图3。

图1 预测基于低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的列线图风险模型

图2 列线图预测低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的列线图风险的验证

图3 列线图预测低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的ROC 曲线

3 讨论

肺癌作为一种年轻化的恶性肿瘤疾病，现已得到世界各国研究者们的高度关注，其高发病率的机制目前仍未完全阐明，但多项研究结果均显示，肺癌的发生可能与长期吸烟或暴露在吸烟环境、苯、金属粉尘等职业暴露、感冒频次密切相关［10-11］。因此，定期的肺癌筛查在早期诊断中具有重要意义。目前临床上多采用胸部放射性X 线进行筛查，胸部X 线检查具有价格便宜和操作方便的优点，但是除了具有一定使的放射性危害外，X 线检查常因为胸部骨骼、脏器等掩盖而无法进行筛查［12］，并且X 线检查的图像清晰度较CT 检查低，很难清晰地发现病灶，因此，X 线检查在肺癌肿瘤筛查中的应用逐渐受到了限制。而低剂量CT 筛查正是克服了以上缺陷，具有扫描图像清晰、范围更广以及分辨率更高的优点。

本研究采用低剂量CT 肺癌筛查的诊断方式，对四川省科学城医院放射科2018 年12 月至2020年4 月130 例行低剂量CT 肺癌筛查者进行回顾性分析。结果显示，本研究中130 例受检者中28例出现肺癌病灶，检出率为21.54%（28/130），高于文献报道值0.6%～4.7%［13］，出现这一现象的原因可能与入院检查患者已有相应的不适症状有关；性别（O^R=1.251,95%CI：0.128～12.257）、年龄（O^R=0.046,95%CI：0.001～1.612）、吸 烟史（O^R=5.789,95%CI：0.360～13.134）、胸部放射性检查（O^R=42.425,95%CI：1.922～3.126）、肺部阳性结节（O^R=2.377,95%CI：0.348～16.256）以及职业接触（O^R=0.779,95%CI：0.037～16.287）等6 项指标为基于低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的高危因素，均与肺癌的发生高度相关，差异有统计学意义（P＜0.05）。

本研究中吸烟史作为低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的危险因素，大量研究表明，吸烟人群患肺癌的可能性是无烟龄人群的数倍以上，而随着烟龄的增加，患癌的风险也显著增加，80%以上的肺癌患者的可能都合并有吸烟史，吸烟加剧人群患肺癌风险的机制可能与烟草中所含的重要物质直接影响机体蛋白质合成过程甚至直接导致DNA 的突变［5-6，14］。性别作为低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的危险因素，男性患病率显著高于女性，主要原因可能基于男性吸烟的比例明显多于女性，但另有研究表明，女性肺癌人群中半数以上患者并无吸烟史，因此，性别作为发生肺癌的风险也可能与吸烟以外的其他因素有关，如大气环境、遗传因素，还有可能与多数女性人群长期处于烹调油烟环境有关［5-6，15］。年龄作为低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的危险因素，研究表明，60 岁以上患者肺癌检出率显著增加，高龄肺癌患者在各疾病诱发因素累积刺激下，加上患者机体器官功能已出现衰退，机体防御疾病的能力也逐年下降，患癌风险随之增加［2，16］。胸部放射性检查史作为本研究另外一个影响因素，胸部放射性X 线检查以及CT 检查虽作为重要的检查方式，但检查本身对机体具有一定危害，检查频次越多，产生放射性危害越大，研究表明，0.3%受检者在低剂量CT 检查下可能出现并发症［17］。肺部阳性结节作为直接影响肺癌患者的因素，结节的性质、大小以及生长速度均可能加剧肺癌发生风险。结节本身代表着肺部疾病的预示，一项肺癌发生的影响因素研究表明，结节大于8 mm 人群中47%患者诊断出肺癌［18］。职业接触作为低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的危险因素，长期暴露于石棉作业、金属粉尘、苯类物质环境中的人群肺癌发生率明显高于无接触史人群，研究表明长期暴露于石棉作业环境的吸烟人群，肺癌发生率是普通人群的90 倍左右［19］。除此之外，有文献表明，感冒频次和体育锻炼是肺癌发生的保护因素［20］，但本研究并没有得出这一结论，可能与本研究的样本量有关。

综上所述，本研究发现，对于男性、高龄、吸烟、胸部高频放射检查、肺部阳性结节以及职业接触等因素，医务人员应及早建议此类人群戒烟、减少放射性检查以及减少或避免职业接触，利用列线图建立个体化预测低剂量CT 肺癌筛查构建发生肺癌的危险因素，以降低肺癌发生风险，具有重要的临床价值。