早期肝癌患者术后复发的风险列线图模型构建

宋林泉，梁志宏

（中山小榄人民医院 肝胆外科，广东 中山 528415）

肝癌是临床比较常见的恶性肿瘤，主要分为原发性和继发性肿瘤，是世界上第五大常见恶性肿瘤［1］。我国是原发性肝癌高发率国家之一，尤其在中国东南部地区较为常见。原发性肝癌是我国癌症死亡的第四大诱因之一，给患者的生命健康带来严重威胁［2］。目前，关于肝癌形成的病理机制尚未定论，主要观点认为是丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒协同感染，在其他化学物理共同作用下形成的恶性肿瘤［3］。肝癌早期症状基本不明显，其临床症状更多表现为消化系统类症状，如腹胀、反酸等消化不良类症状［4］。由于此类症状不典型、非特异，常常耽误患者早期癌症的发现及诊断，因此应定期检查肝炎高危人群［5］。目前对于肝癌尤其早期肝癌患者，由于病情发现早，癌细胞基本无扩散或转移，所以主要的临床治疗手段为手术治疗［6］。对于早期肝癌患者行手术治疗如肝切除术可以有效治疗肿瘤患者，其术后五年内生存率达75%以上，但是其术后复发的风险依旧较高［7］。肝切除手术自身存在的缺点有利于患者术后复发，其可能原因是部分病原灶残留，严重影响患者预后［8］。目前，关于影响早期肝癌患者术后复发的危险因素多有探讨，主要因素包括肿瘤大小、肝硬化、静脉癌栓、结节数目、乙肝或丙肝及血管侵犯等［9］。关于其危险因素风险预测模型却鲜有报道。本研究主要目的分析早期肝癌患者术后复发的危险因素，建立风险列线图模型，指导医务人员根据其因素采取针对性预防护理措施，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入和统计2016 年1 月到2020 年1 月中山小榄人民医院收治的100 例早期肝癌患者。纳入标准：①经各项临床诊断符合早期肝癌相关诊断及临床特征［10］；②肿瘤体积大小不确定，存在血管癌栓患者；③既往无肿瘤史；④肝癌术前无放疗、化疗及手术史；⑤患者临床资料病历等一般资料完整无缺失。排除标准：①患者依从度较差，配合度较差；②术后病理学特征不符合早期肝癌症状；③患者一次性手术失败。病人及家属均知悉同意，本研究已获得院伦理委员会批准实施。

1.2 观察指标

统计和分析早期肝癌患者的临床资料。主要包括年龄、性别、总胆红素、白蛋白（ALB）、血红蛋白（HGB）、甲胎蛋白（AFP）、肿瘤大小、血小板计数、肿瘤结节数、肿瘤包膜、血管癌栓、手术时间、血管侵犯、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肝硬化。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以百分率（%）表示，行χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。运用Logistic 多因素二分类方程筛选独立危险因素，利用R（R3.5.3）软件包分析及应用rms 程序包，构建预测风险列线图模型。同时应用caret 程序包行Bootstrap 法（纳入数据进行1 000 次重复抽样法）做内部验证，采用rms 程序包得出一致性指数（C-index）。受试者工作特征（ROC）曲线采用ROCR 中rms 程序包所得。

2 结果

2.1 早期肝癌患者术后复发率

本研究中100 例早期肝癌患者术后复发60 例，复发率为60%（60/100）。将100 例患者根据是否复发划分为复发组（n=60）和未复发组（n=40）。

2.2 两组临床资料单因素分析

两组资料经比较分析，年龄、性别、总胆红素、ALB、HGB、AFP、血小板计数、肿瘤包膜、手术时间、AST、ALT 等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；肿瘤大小、肿瘤结节数、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化等临床资料比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床资料单因素分析

2.3 Logistic 多因素回归分析结果

以术后复发为因变量，以复发组和未复发组单因素分析得到的五项差异有统计学意义的危险因素（肿瘤大小、肿瘤结节数、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化）为自变量进行多因素Logistic 回归分析，结果表明：肿瘤大小（=3.747,95%CI：1.368～10.262）、肿瘤结节数（=8.191,95%CI：2.378～28.212）、血管癌栓（=2.782,95%CI：1.105～7.002）、血管侵犯（=2.710,95%CI：0.994～7.393）、肝硬化（=5.479,95%CI:1.681～17.866）是期肝癌患者术后复发的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 早期肝癌患者术后复发的多因素分析

2.4 预测早期肝癌患者术后复发列线图模型建立

本研究基于Logistic 多因素二分类分析得到的独立危险因素（肿瘤大小、肿瘤结节数、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化），建立预测风险列线图模型，见图1。纳入原始数据行Bootstrap 法（进行重复抽样1 000 次）采用校准曲线（calibration curve）和ROC 曲线下积分对该模型进行内部验证。实际值基本上接近于曲线预测值，见图2。C-index指数0.871（95%CI：0.845～0.896），见图3。因校准曲线趋势基本呈对角线关系，C-index 指数预测风险度较好，因此该预测风险列线图模型具备精准的风险预测度。

图1 预测早期肝癌患者术后复发的列线图风险模型的建立

图2 列线图模型预测早期肝癌患者术后复发风险的验证

图3 列线图模型预测早期肝癌患者术后复发ROC 曲线

3 讨论

在全球范围内，肝癌是最常见的致命恶性肿瘤。病人常被诊断为晚期肝癌，严重导致其预后不佳［11］。肝癌发生率通常与人们的生活习性有关，如饮酒、食用霉变食物、饮用水污染等，也与病毒性感染有一定的关系［12］。肝癌早期患者基本无明显临床表现，多伴随一些腹胀、食欲减退、呕吐等非典型肝癌症状，极易被误诊断为消化道类疾病［13］。随着医疗科技的不断发展完善，其临床诊断及检测手段的应用，早期肝癌的诊断率有了明显地提高［14］。目前，手术治疗可以有效控制肝癌病情，明显改善患者预后，准确预测肝癌预后，有助于医务人员结合肝治疗辅助手段，切实改善患者的生存情况［15］。但是，术后肝癌复发严重影响患者预后，且复发的影响机制较为复杂，严重威胁患者生命健康安全［16］。肝癌复发主要原因：一是病原灶在术中、术前发生一定程度的转移；二是肝癌多位点形成，即促癌因素作用于肝组织导致肝癌再发。肝癌术后早期复发多与手术条件措施以及肿瘤自身特征有关，晚期复发基本与肝癌促癌因子有密切的联系［17］。其肝癌病理性特点影响患者预后，其危险因素互相作用导致术后再发。目前，对于早期肝癌临床治疗仍然存在一定的争议，因此分析影响早期肝癌术后复发的危险因素，可以有效指导医务人员对于患者术后采取针对性措施，有利于患者预后。

本研究分析的早期肝癌患者结果表明，肿瘤大小、肿瘤结节数、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化是早期肝癌患者术后复发的独立危险因素。肿瘤直径＞5 cm 患者术后复发的风险性远高于≤5 cm患者（P＜0.05）。肿瘤较大行手术治疗时，可能难以彻底清理病原灶或癌症组织、细胞等，其残留癌症原发灶的可能性较高，导致术后复发的风险性较高。江旭等［18］研究表明肿瘤直径＞5 cm 患者术后极易复发，尤其短期复发率极大增加。本研究表明肿瘤结节数是早期肝癌患者术后复发的另一独立危险因素，可能机制是肿瘤结节数目较多其肿瘤病发位置较多，由于一般结节较小难以观察及时处理，可能造成术后复发的诱导因素。其肿瘤结节可能最初体积较少，但属于恶性繁殖，生长速度极快，很容易造成患者术后复发［19］。血管癌栓是早期肝癌患者术后复发的独立危险因素，也是肿瘤的并发症之一。其主要作用机制为癌细胞生长发展转移，感染或侵袭血管组织，造成血管病变及凝血功能障碍，致使肿瘤血栓形成。其血栓病理性特征为癌细胞侵入病变形成，其最终病变为肿瘤并发症。因此，若患者存在血管癌栓，其术后在促癌因素刺激下，极易诱发肝癌复发，严重影响患者预后［20］。肝癌细胞发生血管侵犯，增加早期肝癌患者术后复发的风险性。其机制类似于血管癌栓，癌细胞转移扩散过程中，对周围血管发生侵犯，导致其血管发生癌变。而手术治疗早期肝癌的局限性，致使部分侵犯血管的残留，术后受到其他因素刺激下，极易造成复发的风险加大。肝硬化是导致患者早期肝癌发生的危险因素，也是早期肝癌患者术后复发的危险因素。主要病理为肝硬化是一种慢性持续性肝损伤，多种病因持续作用导致患者大部分肝细胞坏死病变，进而造成肝脏严重病变，从而成为早期肝癌及术后再发的危险因素。因此，对于肝硬化患者应采取支持性治疗，降低肝硬化相关指标。另外，有研究表明血清AST 升高与术后复发有密切的联系，与本研究结果有些差异，因此，应加大数据的筛选与增加，扩大样本量和范围，对于其他因素深入讨论。

综上所述，肿瘤大小、肿瘤结节数、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化是早期肝癌患者术后复发的独立危险因素。基于以上危险因素，建立的风险预测模型对于早期肝癌术后复发具有较高的精准预测度，可以指导医务人员分析相关因素的风险大小以采取针对性措施，临床应用价值较高。