中青年垂体瘤经鼻蝶术后尿崩症的危险因素

石勇，秦军，牟磊

（1.锦州医科大学十堰市太和医院研究生培养基地 神经肿瘤疾病诊疗中心，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属十堰市太和医院 神经肿瘤疾病诊疗中心，湖北 十堰 442000）

垂体瘤发病率居颅内肿瘤第三位，占比10%～25%［1］。尽管垂体瘤生物学特征为良性，但呈侵袭性生长，易侵犯周围组织，引起相应临床症状，如：视力改变、视野缩小及垂体功能异常等。目前，泌乳素腺瘤以药物治疗为主，其他类型垂体瘤主要为经鼻碟入路切除肿瘤。尿崩症（DI）作为术后较为常见的并发症，临床需要重视，若不及时治疗，严重者会危及生命，影响术后恢复、生活质量及加重经济负担。因此本研究回顾性分析67 例经鼻蝶入路切除垂体瘤术后DI 的危险因素，为临床预防和治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析十堰市太和医院神经肿瘤疾病诊疗中心2019 年4 月至2021 年1 月收治的67 例患者为研究对象，其中男37 例，女30 例，年龄30～57 岁，平均（47.33±9.06）岁。临床表现：视力下降25 例，头痛23 例，头晕16 例，停经-泌乳15 例，体检发现6 例，乳房增大3 例，呕吐2 例，病程4 天至8 年。

纳入标准：①临床资料信息完整；②主刀为经验丰富医生；③显微镜下经鼻蝶入路，病理证实为垂体腺瘤。排除标准：①存在手术禁忌证，未行手术；②术前存在DI；③其他类型的鞍区占位；④术前有放疗史。本研究获得十堰市太和医院伦理委员会批准。患者或家属知情同意并签署手术知情同意书。

1.2 DI 诊断标准

持续2 h 以上尿量＞250 mL/h 或24 h 尿量超过4 000 mL；尿渗透压＜1.005，血浆渗透压＞300 mmol/L［1-2］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据处理与分析。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验或秩和检验；采用多因素Logistic 回归分析检验危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 经鼻蝶垂体瘤术后DI 单因素分析

67 例患者出现DI 23 例（34.3%），非DI 44 例（65.7%）。病理学结果：促性腺激素细胞瘤30 例（44.8%），促泌乳素细胞瘤14 例（20.9%），促肾上腺激素细胞瘤12 例（17.9%），促双激素细胞瘤5 例（7.5%），促生长激素细胞瘤4 例（6.0%），促甲状腺激素细胞瘤2 例（3.0%）。

术后DI 与非DI 患者性别、手术时间、出血量、首次切除肿瘤、术前及术后垂体功能、病理类型与术后DI 发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。DI 肿瘤突破鞍隔、肿瘤直径≥3 cm、肿瘤全切、肿瘤侵袭性所占比例高于非DI 患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 经鼻蝶垂体瘤术后DI 单因素分析 ［n(%)］

续表1 经鼻蝶垂体瘤术后DI 单因素分析 ［n(%)］

2.2 经鼻蝶垂体瘤术后DI 的多因素分析

将单因素分析具有统计学意义的变量纳入多因素回归分析，肿瘤突破鞍隔、肿瘤直径、肿瘤侵袭性为术后发生DI 的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 经鼻蝶垂体瘤术后DI 的多因素分析

3 讨论

随着神经外科显微技术的发展，对肿瘤组织达到全切且对周围组织损伤小的微创理念在临床被广泛接受。目前，垂体腺瘤治疗入路主要是经鼻蝶入路，切除方式可分为经显微镜和内镜切除，无论是何种方式，术后都有发生DI 的风险，且在临床治疗中不容忽视。术后DI 的出现主要原因是抗利尿激素（ADH）分泌不足或缺乏所致，ADH分泌不足导致DI 是显微镜下经鼻蝶手术患者最常见的围手术期并发症之一。ADH 作为九肽类激素，是在下丘脑视上核和室旁核细胞神经元中产生，它通过下丘脑-垂体通道转运，在神经垂体中储存释放，ADH 的释放受位于第三脑室前部的下丘脑中央传感系统的调节［3-4］。本研究显示67 例垂体瘤患者中，23 例发生术后DI，发生率为34.3%，与SCHRECKINGER 等［5］、DE VRIES 等［6］研究报道发生率（1%～67%）符合，在临床工作中对发生DI 的危险因素进行预测评估，对其诊疗有着重要的指导作用。

垂体腺瘤的临床表现多样，在本研究中，临床表现为停经-泌乳、乳房增大可能为泌乳素腺瘤为18 例，但术后病理促泌乳素细胞瘤为14 例，2例为在促双激素细胞瘤中，1 例为生长激素细胞瘤，另外1 例为促性腺激素细胞瘤。术后病理4例为促生长激素细胞瘤，本统计术前并无特征性表现，如肢端肥大、面容改变、身高较高等症状，该研究中1 例表现停经-泌乳，1 例表现头痛，其余2 例体检发现。其余的病理性质肿瘤的临床表现各异，无特征性。

本研究通过单因素分析得出性别、手术时间、出血量、首次切除肿瘤、术前及术后垂体功能、病理类型与术后DI 发生率无关，这一研究结果与国内外结果相一致［7-8］。有学者将DI 定义为短暂性DI 即小于6 个月和永久性DI 即大于6 个月，并对经鼻蝶手术患者进行临床分析得出术后短暂性DI 和永久性DI 的发生率为26% 和10%［9-10］。GONDIM 等［11］也做了分析，认为术后长期DI 发生率为10%。WANG 等［12］对90 例突破鞍膈引起三脑室变形的垂体瘤进行分析，术后有30 例立即出现DI，11 例为持续性DI，通过分析认为肿瘤突破鞍膈是术后DI 的高危因素，且无论是立即或持续的DI，术后出血会增加术后DI 的发生概率。由于本研究未对术后出血纳入研究，所以未进行分析，但是回顾性分析发现肿瘤突破鞍膈的结果与之相符合。笔者认为出现术后DI 有以下三个方面：①肿瘤突破鞍膈向鞍上生长，易推移周围组织，可影响下丘脑ADH 产生和垂体柄运输ADH，最终神经垂体的ADH 释放和储存下降。②经显微镜切除肿瘤过程中，为追求肿瘤的全切率，需应用刮圈需要对肿瘤组织进行反复的刮除，在反复操作过程中可能对漏斗部损伤。③当肿瘤侵犯鞍膈，甚至三脑室底部，当肿瘤切除后留出较大的空间，使得鞍膈塌陷过快，垂体柄被拉伸可能会造成垂体缺血等。相关研究表明肿瘤直径大小是术后DI 的危险因素［12-13］，并进一步阐述了DI 的发生率为巨大腺瘤＞大腺瘤＞微腺瘤。本研究得出3 cm 以上肿瘤比小于3 cm 术后DI 发生率相对较高，笔者分析如下：其一，垂体可分为腺垂体和神经垂体，垂体瘤的发生主要在腺垂体，因此当发生肿瘤时可对神经垂体及垂体柄压迫甚至影响其血供，引起垂体卒中。其二，肿瘤越大，与颅底周围的解剖更为复杂，在辨认组织结构解剖过程中，难免会造成周围组织的损伤；鞍底的重建，组织修复过程中引起炎症介质的释放，易引起脑脊液漏，最终导致DI 的发生。

有研究证实垂体肿瘤侵袭性与手术DI 有着密切关联［12，14］，且具有侵袭性肿瘤发生率高于非侵袭性肿瘤。AJLAN 等［15］认为年龄小于50 岁和术中脑脊液漏作为术后DI 的独立危险因素，并发现存在术中脑脊液漏术后DI 发生率上升20%～37%；若为术后脑脊液漏术后DI 发生率上升11%～33%。但DO 等［16］对271 名患者分析则认为脑脊液漏以及高泌乳素与术后DI 发生率无关，而与视力异常、鞍上侵袭的大肿瘤相关。

垂体腺瘤是否具有侵袭性，采用Knosp 分析来判断。0 级（正常型）：海绵窦形态正常，肿瘤未超过C2～C4 血管管径的内切连线。1 级：肿瘤超过C2～C4 血管管径的内切连线，但没有超过C2～C4 血管管径的中心连线。2 级：肿瘤超过C2～C4 血管管径的中心连线，但没有超过C2～C4血管管径的外切连线。3 级：肿瘤超过C2～C4 血管管径的外切连线。4 级：海绵窦段颈内动脉被完全包裹，导致内径狭窄，海绵窦的上壁和外壁呈球形向外扩展突出［17］。当肿瘤超过床突上段和海绵窦内段连线的外缘及包裹颈内动脉时，由于海绵窦组织结构复杂，麻醉时间延长，失血量增多，手术辨认解剖时间延长，鞍内操作步骤的增多等因素可能是侵袭性腺瘤的独立危险因素。本文将Knosp 0～2 级肿瘤及定义为非侵袭性，而将3、4级定义为侵袭性，进行统计学分析认为肿瘤具有侵袭性是DI 发生的独立危险因素，NAYAK 等［14］对271 例患者进行分析得出相同的结论，即认为肿瘤较大并向鞍上及海绵窦生长，术后发生DI 的概率明显升高。DO 等［16］认为肿瘤全切与术后DI有关。本研究单因素分析得出术后DI 与肿瘤全切相关，但进行多因素Logistic 回归分析肿瘤全切并不是术后DI 的独立危险因素。可能是由于非侵袭性的微小腺瘤占比较大，且对DI 的影响较小，最后影响统计学的分析结果。对于本研究不足在于，第一，没有将侵袭性肿瘤体进行个体化分析；第二，研究属于回顾性，术前并未行单一实验评估下丘脑垂体轴，相关数据收集受到限制，若在病历系统中数据不完整将排除，导致本研究的样本量较小；第三，本研究仅对术后一个月内的数据进行收集，未进行长期随访。

本研究多因素Logistic 回归分析肿瘤突破鞍膈、肿瘤直径、肿瘤侵袭性为术后DI 的独立危险因素，因此在术中可采取相关措施进行预防，例如在肿瘤直径较大时先刮取周围组织，由肿瘤四周向中心进行刮除，最终达到全切，同时为了防止鞍隔塌陷过快，可利用棉片等垫片放置鞍隔下，让其缓慢下降，减少因鞍隔下降过快而牵拉垂体柄。尽管术中进行了多方面措施进行保护，术后仍然发生了DI，需要笔者对术后DI 的发生率有一个预测。因此，有文章报道，患者在磁共振T1WI上可见垂体后叶有一高强度部位，是ADH 储存在神经垂体中的表现，被称为垂体后叶亮点（PPBS），林昆哲等［18］，KLYN 等［19］证实PPBS 阳性为术后DI 的独立危险因素，可用于预测DI 的发生率。REFARDT 等［20］，CHRIST-CRAIN 等［21］通过多中心回顾性研究发现精氨酸刺激的和钛素（copeptin）蛋白的测定可以预测DI，其敏感性可达93%和100%的特异性，同时可用来区分中枢性尿崩和原发性多饮症；相对于高渗盐水实验而言，精氨酸刺激的和钛素可行性及安全性更高，并具有不良反应少等优点。