壮医立体综合疗法治疗类风湿关节炎的多中心随机对照研究*

庞宇舟，张青槐，尚昱志，唐秀松，刘辉华，吴金玉，谢学光，郭 礼，陈延强，陈甲秀，周 伟

(1.广西中医药大学，南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，南宁 530023；3.玉林市中医医院，广西 玉林 537000；4.贵港市人民医院，广西 贵港 537100)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身性免疫性疾病，临床主要表现为对称性多滑膜病变，常常累及多个关节并伴有关节外病变[1]。目前，RA患病率在世界范围内平均约为0.5%～1.0%，我国患病率约为0.32～0.36%[2]。RA病程在5～10年的患者致残率为60%，30年的患者致残率为90%，病程与致残率呈正相关，已成为严重影响人类健康的主要疾患之一[3]。目前临床上RA治疗多以传统的非甾体抗炎药和改善病情的抗风湿药为主，但长期服用易出现肝肾功能损害等毒副作用[4，5]。因此，医学界一直在探寻一种安全、高效的RA治疗方案。

包括民族医在内的中医对于RA这一难治性慢性疾病常采用多种疗法联合治疗(多联治疗)，并有相关临床报道民族医药多联合治疗RA的临床疗效高于西医常规治疗[6]。壮医称RA为“滚克”，属于“发旺”范畴，认为该病多由于感受邪毒、正气虚弱等引起，病机实质是“网络阻滞致痹”[7，8]。鉴于此，全国老中医药专家、广西名中医庞宇舟教授根据壮医对RA的认识，在前期研究基础上提出了治疗RA的壮医立体综合疗法。该疗法包含内服壮药龙钻通痹颗粒、外用壮医热敏探穴针刺疗法以及服用壮医发旺食疗方三方面[9，10]，其中壮药龙钻通痹方是其临床治疗“发旺”的阴证验方。壮医热敏探穴针刺疗法是庞宇舟借鉴中医腧穴热敏化技术结合壮医针刺法形成的壮医治疗“发旺”的外治疗法，壮医发旺食疗方是课题组通过在壮族民间田野调查获得的RA辅助食疗方。前期研究表明，壮医热敏探穴针刺疗法联合壮药龙钻通痹方治疗RA疗效较佳[11]。为系统评价壮医立体综合疗法治疗RA的疗效和安全性，在组长单位广西中医药大学牵头指导下，在广西中医药大学第一附属医院、玉林市中医医院、贵港市人民医院开展了多中心的临床研究，现报告如下。本研究通过广西中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(批号伦审2018-06-002)，并于中国临床试验注册中心完成注册(注册号ChiCTR 1900021368)。

1 对象

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年12月广西中医药大学第一附属医院诊治的RA患者90例、玉林市中医医院诊治RA的患者70例、贵港市人民医院诊治的RA患者40例共200例RA患者，采用分层区组随机、单盲、阳性药平行对照的研究方法，按照1∶1比例分为治疗组与对照组，对照组100例给予常规西药治疗，治疗组100例在对照组治疗的基础上给予壮医立体综合疗法治疗。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(见表1)。

表1 一般资料比较

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照2010美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿联盟(EULAR)共同推出的RA分类标准[12]。壮医滚克阴证诊断标准参照《国家重点建设专科-壮医风湿病科的诊断标准》[7]。

1.3 纳入标准

符合西医RA分类标准且符合壮医滚克阴证诊断标准；年龄≥18岁且≤65岁；初治病人或停服DMARDs药物3个月以上的患者，或规律服用其他DMARDs药物3个月以上但效果不佳的患者；自愿入组本课题研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

近期准备生育或处于妊娠及哺乳期妇女；合并有严重的心血管、肺部、肝脏、肾脏、胃肠道、造血系统、内分泌系统等疾病及精神病患者；或重叠其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎等患者。

1.5 剔除标准

纳入后未按规定接受治疗、检查资料不全等影响疗效判定的受试者。

1.6 终止标准

受试者出现不宜继续进行研究的情况，包括病情加重、怀孕或严重不良事件等;受试者自动要求退出或由于失踪、死亡等导致失访的受试者。

2 方法

2.1 治疗方案

对照组给予西药甲氨蝶呤片(2.5 mg/片，通化茂祥制药有限公司，国药准字H2202267，生产批号181002)口服，每周1次，每次10 mg；对照组并予来氟米特片(10 mg/片，苏州长征一欣凯制药有限公司，国药准字H20000550，生产批号181101)口服，每日1次，每次10 mg。

治疗组在对照组治疗基础上给予壮医立体综合疗法治疗：①壮药龙钻通痹颗粒(15 g/袋，桂药制备字M20190003000，生产批号20180508)，口服每日2次，每次1袋；②壮医热敏探穴针刺疗法，隔日治疗1次；③壮医发旺食疗方(含乌梢蛇15 g，灵芝15 g，黄花倒水莲15 g等)，服用方法：将壮医发旺食疗方1袋与乌鸡半只(约500 g)及清水、盐适量，文火慢炖2 h，喝汤食肉每周2次。其中壮医热敏探穴针刺疗法的操作方法：在热敏探穴前，先温和灸患者脐环穴20 min以调动、激发患者体内正气，更利于探查热敏穴。然后遵循壮医取穴经验“寒手热背肿在梅，痿肌痛沿麻络央”及“循道路取穴”“近部取穴”主要原则，对病变关节进行探穴，将所有的热敏腧穴探查出来后进行壮医针刺治疗，留针30 min，2组均连续治疗8周。

2.2 疗效指标

主要疗效指标为实验室指标、相关症状和体征、中医证候评分、健康评估问卷(health assessment questionnaire，HAQ)评分、28个关节疾病活动度评分(disease activity score on 28 joints,DAS28)，于患者治疗前后进行指标记录。

2.2.1 实验室指标 检测2组患者的类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)。

2.2.2 相关症状和体征 包括关节晨僵时间、关节压痛数(tender joint count,TJC)、关节肿胀数(swollen joint count,SJC)(计算双侧近端指间、掌指、腕、肘、肩、膝关节，计28个关节)。

2.2.3 壮医证候评分 参照《壮医滚克阴证证候评分表》[9]，主症关节疼痛、肿胀、屈伸不利、晨僵依据严重程度分别计0、2、4、6分，兼症关节作冷、恶风寒、肢体困重依据严重程度分别计0、1、2、3分，舌暗红，苔薄白，舌下脉络粗胀、色青紫计2分，脉弦紧计2分，目诊白睛(巩膜)龙脉(血管)脉络边界混浊，模糊不清计2分，其余舌相、脉相、目诊征计0分，各项评分累加所得分为壮医证候评分。

2.2.4 HAQ评分 HAQ是评价RA患者身体功能的经典量表，根据穿衣和梳理、起身、进食、行走、个人卫生、触物、握物、活动8个类别的20个特定功能的易难程度分别对应0、1、2、3分，将各项得分累加得分为HAQ评分，HAQ评分越高表明身体功能越差[13]。

2.2.5 DAS28 参照欧洲抗风湿病联盟推荐的DAS28评分[14]：DAS28=[0.56×TJC + 0.28×SJC + 0.7× In (ESR)]+ 0.014×患者对疾病的总体评价(Patient global assessment,PGA)，PGA为让病人基于100 mm视觉尺对疾病活动度进行评价的数值。

2.3 疗效评定

根据《壮医滚克阴证证候评分表》[9]评分结果，采用积分法判定，并用尼莫地平法(计算公式：疗效指数(例数)=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%)计算疗效指数(见表2)。

表2 临床疗效判定标准

2.4 安全性指标及评价

分别于治疗开始前、完成4周治疗时、治疗8周后，检测2组患者的血常规、尿常规、肝功能、肾功能指标。全程记录患者治疗期间可能出现的呕吐、腹痛等不良反应，包括不良反应出现时间、症状、体征、程度、持续时间、实验室检查指标、处理方法、用药与经过、结果等。通过对比2组患者血常规、尿常规、肝功能、肾功能异常及不良反应出现的例数，对治疗的安全性进行评价。

2.5 统计学方法

3 结果

3.1 2组实验指标ESR、CRP、RF水平比较

治疗前，2组患者ESR、CRP、RF组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组ESR、CRP、RF均较治疗前明显降低(P<0.01)，且治疗后ESR、CRP、RF 2组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 对照组和治疗组血清ESR、CRP、RF水平比较

3.2 2组相关症状和体征比较

治疗前，2组患者TJC、SJC、晨僵时间组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组TJC、SJC、晨僵时间均较治疗前明显降低(P<0.01)，且治疗后TJC、SJC、晨僵时间2组组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)(见表4)。

表4 对照组和治疗组TJC、SJC晨僵时间比较

3.3 2组壮医证候评分、HAQ评分、DAS28评分比较

治疗前，2组患者HAQ、DAS28、壮医证候评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者HAQ、DAS28、壮医证候评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，且治疗后2组组间HAQ、DAS28、壮医证候评分比较差异有统计学意义(P<0.05)(见表5)。

表5 对照组和治疗组HAQ、DAS28、中医证候评分比较

3.4 2组疗效比较

治疗后，治疗组患者总有效率(94%)显著高于对照组(81%)，组间比较差异有统计意义(P<0.05)(见表6)。

表6 对照组和治疗组临床疗效比较 [例(%)]

3.5 安全性比较

2组患者在入组观察期间，均未出现严重感染、肾功能衰竭等严重不良反应。治疗组出现轻度恶心、腹痛等胃肠道不良反应12例，给予奥美拉唑等护胃对症处理后症状好转，未影响治疗。对照组出现轻度恶心、腹痛等胃肠道不良反应15例，给予奥美拉唑等护胃对症处理后症状好转；出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度升高5例(正常值2倍以内)，给予复方甘草酸苷等护肝处理，2周后复查指标恢复正常；出现轻度恶心、呕吐、血红蛋白及白细胞偏低8例，给予奥美拉唑、叶酸等处理后症状好转，2周后复查指标恢复至正常；对照组共出现不良反应28例，给予及时处理后不良反应得到改善，均未影响治疗。

治疗组不良反应发生率12.00%，小于对照组28.00%，经卡方检验差异有统计学意义(P<0.05)(详见表7)。

表7 对照组和治疗组安全性指标比较 [例(%)]

4 讨论

RA作为一种病因不明确的高致残性慢性免疫性疾病，被称为“不死的癌症”，西医治疗主要以甲氨蝶呤、来氟米特等改善病情，抗风湿药为改善病情减少致残[15]。其中研究表明，甲氨蝶呤联合来氟米特治疗RA的疗效较肯定，故本研究选择甲氨蝶呤联合来氟米特的治疗方案作为对照用药[16]。壮医认为，RA的发病为邪毒(包括风毒、湿毒、寒毒等)，乘人体正气虚弱侵袭、阻滞人体龙路、火路，使天地人三气不能同步而致病[7，8]。本研究通过对壮医治疗RA的方法筛选与整合，依据壮医病机中既有内在正气虚弱又有外在邪毒侵袭、道路阻滞的特点，提出了以内服壮药龙钻通痹颗粒扶助正气、外祛邪气，以壮医热敏探穴针刺疗法调气、疏通“三道两路”，以壮医发旺食疗方内调脏腑、扶助正气的壮医立体综合疗法，综合了药攻、针调、食养于一体，针对体内体外不同层面，形成“立体”治疗之势，共奏扶助正气、通路祛邪、恢复天人地三气同步运行之功[9]。

壮医立体综合疗法所用到3种壮医疗法均有着扎实的前期研究基础。内服的壮药龙钻通痹颗粒由飞龙掌血、八角枫、两面针、大钻、九龙藤、青风藤等优质壮药组成。研究表明，飞龙掌血含有香豆素、生物碱、萜类、醇类、黄酮等多种化学成分。国内外研究表明，飞龙掌血具有抗炎镇痛、止血凝血、抗菌、抗氧化等药理作用，是镇痛的良药[17]。八角枫是一种含有多种酚苷类化合物的一种药物。该药物的药理学研究表明，其具有消炎镇痛的作用，在八角枫与RA的研究中发现，八角枫中的水杨酸成分能够有效地抑制IL-1β诱导RA成纤维样滑膜细胞(RA-FLS)中基质金属蛋白酶-1,-3的表达，而发挥抗炎止痛作用[18]。两面针、大钻、九龙藤、青风藤等药理学研究发现，均具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等不同作用[19-22]，其中两面针是一种临床应用广泛的壮药，常用来治疗风寒湿痹、筋骨疼痛、跌打骨折等疾病[19]。青风藤治疗RA的研究已有大量报道，青风藤可能是通过调节蛋白激酶B1(AKT1)、肿瘤蛋白p53(TP53)、硫氧还蛋白(TXN)等靶点，发挥抑制炎症反应、调节免疫功能及调控细胞凋亡等作用，以发挥治疗RA的功效[23，24]。课题组前期临床观察表明，壮药龙钻通痹方在临床治疗RA有较好的治疗效果[25，26]。目前，壮药龙钻通痹方不仅开展了大量的治疗RA药效机制、药理毒理研究[27-31]，而且进行了有效性评价和疗效评估[32，33]，并加工提取形成了壮药龙钻通痹方颗粒，成为该院院内制剂并获得民族医药制剂备案，这些都为本研究奠定了良好的基础。同时，在壮医立体综合疗法中外用的壮医热敏探穴针刺疗法是在腧穴热敏化技术的启发下,以壮医理论为指导，结合壮医对穴位的认识和针灸选穴规律进行探穴,以确定治疗取穴的一种壮医针刺疗法[34]。《黄帝内经》中记载：“药之不及,针之不到，必须灸之。”针刺具有调动元气和通经脉的功效，而艾灸具有激发正气、祛寒散邪、除湿通痹等功效[35]。临床研究表明，壮医热敏探穴针刺疗法可改善患者的RA关节疼痛、肿胀、晨僵和血液中各种炎症因子的水平，是一种安全有效的外治疗法[36，37]。食疗是壮医立体综合疗法的重要组成部分。《素问·脏气法时论》记载：“五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充，气味合而服之，以补精益气。[38]”孙思邈的《千金要方·食治》曰：“夫为医者，当须先洞晓病源，知其所犯，以食治之，食疗不愈，然后命药”[39]，说明食疗在治病、康复及保健中具有重要的作用。在广西壮族饮食文化的影响下，桂派国医大师班秀文在食疗方面有着深厚的造诣，认为食疗应“因病制宜、因人制宜、因地制宜”，方能达到治病的效果[40]。岭南中医肿瘤学术流派国医大师周岱翰非常重视食物疗法，认为食疗法能健脾补虚，顾护“胃气”，与祛邪疗法合用有事半功倍的效果[41]。八桂庞氏毒病学术流派创始人、壮医立体综合疗法提出者庞宇舟教授在壮医领域亦有着深刻的研究，善于运用壮药治病防病，认为食疗是治病的关键途径之一。本研究所运用到壮医的发旺食疗包，不仅包括药食两用的药材，而且运用到乌鸡肉等血肉有情之品，使得补益更为强劲，更能辅助药物发挥治疗作用。在该食疗方中，包含了灵芝、黄花倒水莲、薏苡仁等药食两用的药材，其中灵芝自古以来就被认为是一种食疗圣药，食用能够延年不老。《神农本草经》对其有着这样的描述：紫芝味甘温，主耳聋，利关节，保神益精，坚筋骨，好颜色，久服轻身不老延年[42]。且研究表明，灵芝富含多糖多肽类，这类肽类蛋白质能够通过抑制RA的滑膜成纤维细胞增殖而发挥治疗作用[43]。

综上所述，本研究通过多中心、大样本、随机对照研究，发现相较于单纯的西药治疗，壮医立体综合疗法能够显著改善RA患者的RF、CRP、ESR水平，显著降低晨僵时间、TJC和SJC，同时能够改善HAQ、DAS28和壮医证候评分状况，进而提高患者身体健康水平，临床有效率高达94%，不良反应发生率低，值得在临床上推广应用。